結腸癌における術前デシタビン：原理研究の証明 (DECO)

理論的根拠: 結腸がんは、世界中のがん関連死の 2 番目に多い原因です。

早期疾患 (ステージ I ～ III) の患者は治癒する可能性がありますが、予後はステージ I の 90% からステージ II および III の 50 ～ 80% までさまざまです。 したがって、早期疾患後の転移の予防が最も重要です。 Wntシグナルカスケードの広範な研究により、結腸直腸癌の発生と増殖におけるその役割が解明されました。 DKK1、APCDD1、AXIN2 などの Wnt カスケードのいくつかのよく知られたターゲットは、フィードバック阻害剤として機能し、経路の過剰活性化を防ぐ可能性があります。 したがって、たとえば CpG アイランドのメチル化による Wnt ターゲットの抑制によるこれらの制御メカニズムの喪失は、強力な増殖シグナルとして機能します。 最近、特定の Wnt 標的遺伝子の CpG アイランドのメチル化に代表される、予後不良の結腸癌のサブセットを特定しました。 さらに、前臨床試験では、脱メチル化剤であるデシタビンによる Wnt 標的の抑制解除が、腫瘍増殖の抑制をもたらすことを示しました。 したがって、Wnt 標的の抑制解除は、治療のための新しい標的を提供する可能性があります。 目的: この研究の主な目的は、原発性結腸癌の患者において、デシタビンによる短期間の術前治療が、治療前の生検と比較して、切除された腫瘍で測定された Wnt 標的遺伝子の発現を増加させることができるかどうかを評価することです。 この研究の第 2 の目的は、原発性結腸癌患者において、デシタビンによる短期間の術前治療が CpG メチル化を元に戻し、治療前の生検と比較して切除された腫瘍で測定されるより好ましい腫瘍特性を誘導できるかどうかを評価することです。 第 3 の目的は、治療前の生検と比較して、切除された腫瘍で測定された Wnt 標的遺伝子発現、CpG メチル化、および Wnt メチル化および非メチル化腫瘍の腫瘍特性の変化を比較し、新しい層別化マーカーを特定することです。

研究デザイン：介入研究。

調査対象母集団：

-組織病理学的に証明された、または結腸癌の疑いが強い18歳以上の患者。

介入: 結腸癌が証明されている患者では、新鮮な腫瘍サンプルの Wnt 標的遺伝子の CpG メチル化を決定するために、内視鏡検査中に腫瘍から 5 つの追加生検が行われます。 次に、これらの患者は術前にデシタビンを 6 時間かけて 45 mg/m2 の用量で単回静脈内注入として受け取ります。 切除後、Wnt標的遺伝子の発現およびWnt標的遺伝子のCpGメチル化を新鮮な腫瘍サンプルで再度測定する。

主な研究パラメーター: 主な研究パラメーターは、Wnt ターゲット遺伝子の発現 (APCDD1、AXIN2、DKK1、LGR5、および ASCL2) です。 二次試験パラメーターは、Wnt ターゲットおよび CIMP 遺伝子のメチル化、β-カテニンの局在化、増殖 (Ki-67)、アポトーシス (TUNEL および M30 アッセイ)、および腫瘍の分化です。