Décitabine préopératoire dans le cancer du côlon : une étude de preuve de principe (DECO)

Justification : Le cancer du côlon est la deuxième cause de décès par cancer dans le monde.

Bien que les patients présentant une maladie précoce (stade I-III) puissent être guéris, le pronostic varie de 90 % au stade I à 50-80 % aux stades II et III. Par conséquent, la prévention des métastases après une maladie précoce est de la plus haute importance. Des études approfondies de la cascade de signaux Wnt ont élucidé son rôle dans le développement et la prolifération du cancer colorectal. Plusieurs cibles bien connues de la cascade Wnt, comme DKK1, APCDD1 et AXIN2, servent d'inhibiteurs de rétroaction et empêchent probablement l'hyperactivation de la voie. Par conséquent, la perte de ces mécanismes de contrôle, par exemple en raison de la répression des cibles Wnt par la méthylation des îlots CpG, sert de signal prolifératif puissant. Récemment, nous avons identifié un sous-ensemble de cancers du côlon qui sont caractérisés par la méthylation des îlots CpG de gènes cibles Wnt spécifiques et qui ont un mauvais pronostic. De plus, dans des études précliniques, nous avons montré que la dérépression des cibles Wnt par l'agent déméthylant décitabine entraînait une suppression de la croissance tumorale. Ainsi, la dérépression des cibles Wnt peut fournir une nouvelle cible pour la thérapie. Objectifs : L'objectif principal de l'étude est d'évaluer chez les patients atteints d'un cancer primaire du côlon si un traitement préopératoire de courte durée avec la décitabine peut augmenter l'expression du gène cible Wnt, telle que mesurée dans les tumeurs réséquées par rapport aux biopsies de prétraitement. L'objectif secondaire de l'étude est d'évaluer chez les patients atteints d'un cancer primaire du côlon si un traitement préopératoire de courte durée par la décitabine peut inverser la méthylation des CpG et induire des caractéristiques tumorales plus favorables, telles que mesurées dans les tumeurs réséquées par rapport aux biopsies avant traitement. L'objectif tertiaire est de comparer les changements dans l'expression du gène cible Wnt, la méthylation CpG et les caractéristiques tumorales pour les tumeurs Wnt méthylées et non méthylées telles que mesurées dans les tumeurs réséquées par rapport aux biopsies de prétraitement et d'identifier de nouveaux marqueurs de stratification.

Conception de l'étude : étude interventionnelle.

Population étudiée :

Patients de plus de 18 ans présentant un cancer du côlon confirmé par histopathologie ou fortement suspecté.

Intervention : Chez les patients atteints d'un cancer du côlon avéré, cinq biopsies supplémentaires seront prélevées de la tumeur au cours de l'endoscopie pour déterminer la méthylation CpG des gènes cibles Wnt dans des échantillons de tumeurs fraîches. Ensuite, ces patients recevront en préopératoire de la décitabine en une seule perfusion intraveineuse à une dose de 45 mg/m2 pendant 6 heures. Après résection, l'expression du gène cible Wnt et la méthylation CpG des gènes cibles Wnt seront à nouveau déterminées dans des échantillons de tumeurs fraîches.

Principaux paramètres de l'étude : le paramètre principal de l'étude est l'expression du gène cible Wnt (APCDD1, AXIN2, DKK1, LGR5 et ASCL2). Les paramètres secondaires de l'étude sont la méthylation de la cible Wnt et du gène CIMP, la localisation de la bêta-caténine, la prolifération (Ki-67), l'apoptose (essai TUNEL et M30) et la différenciation tumorale.