Предоперационное применение децитабина при раке толстой кишки: доказательство принципа исследования (DECO)

Обоснование: Рак толстой кишки является второй ведущей причиной смерти от рака во всем мире.

Хотя пациенты с ранним заболеванием (стадия I-III) могут быть излечены, прогноз варьируется от 90% на стадии I до 50-80% на стадии II и III. Поэтому профилактика метастазов после раннего заболевания имеет первостепенное значение. Обширные исследования сигнального каскада Wnt прояснили его роль в развитии и пролиферации колоректального рака. Несколько хорошо известных мишеней каскада Wnt, таких как DKK1, APCDD1 и AXIN2, служат ингибиторами обратной связи и, вероятно, предотвращают гиперактивацию пути. Следовательно, потеря этих контрольных механизмов, например, из-за репрессии Wnt-мишеней путем метилирования CpG-островков, служит мощным сигналом пролиферации. Недавно мы идентифицировали подмножество рака толстой кишки, которое характеризуется метилированием CpG-островков специфических генов-мишеней Wnt и имеет плохой прогноз. Кроме того, в доклинических исследованиях мы показали, что дерепрессия Wnt-мишеней деметилирующим агентом децитабином приводит к подавлению роста опухоли. Т.о., дерепрессия мишеней Wnt может стать новой мишенью для терапии. Цели. Основная цель исследования — оценить у пациентов с первичным раком толстой кишки, может ли короткий курс предоперационного лечения децитабином увеличить экспрессию гена-мишени Wnt, измеренную в резецированных опухолях, по сравнению с биопсией до лечения. Вторичной целью исследования является оценка у пациентов с первичным раком толстой кишки, может ли короткий курс предоперационного лечения децитабином восстановить метилирование CpG и вызвать более благоприятные характеристики опухоли, измеренные в резецированных опухолях, по сравнению с биопсией до лечения. Третичная цель состоит в том, чтобы сравнить изменения в экспрессии гена-мишени Wnt, метилировании CpG и опухолевых характеристиках для метилированных и неметилированных Wnt опухолей, измеренных в удаленных опухолях по сравнению с биопсиями до лечения, и определить новые маркеры стратификации.

Дизайн исследования: интервенционное исследование.

Исследуемая популяция:

Пациенты старше 18 лет с гистологически подтвержденным или высоким подозрением на рак толстой кишки.

Вмешательство: у пациентов с подтвержденным раком толстой кишки во время эндоскопии из опухоли будет взято пять дополнительных биопсий для определения CpG-метилирования генов-мишеней Wnt в свежих образцах опухоли. Затем этим пациентам предоперационно вводят децитабин в виде однократной внутривенной инфузии в дозе 45 мг/м2 в течение 6 часов. После резекции экспрессия генов-мишеней Wnt и CpG-метилирование генов-мишеней Wnt будут снова определяться в образцах свежей опухоли.

Основные параметры исследования. Основным параметром исследования является экспрессия целевого гена Wnt (APCDD1, AXIN2, DKK1, LGR5 и ASCL2). Вторичными параметрами исследования являются метилирование гена Wnt и CIMP, локализация бета-катенина, пролиферация (Ki-67), апоптоз (анализ TUNEL и M30) и дифференцировка опухоли.