グレード2/3または3の子宮頸部上皮内腫瘍患者におけるネルフィナビルの第II相単群介入試験

2.0 背景と理論的根拠 2.1 子宮頸がんの病因と介入の標的 子宮頸がんは、世界中の女性のがん関連死の最も一般的な原因の 1 つです。 広範なスクリーニングの実施により、子宮頸がんの発生率が大幅に改善され、過去 30 年間で死亡率が大幅に減少しました。 2011 年には、米国で 12,710 人の女性が子宮頸がんと診断され、最終的に 4,290 人の女性がこの病気で死亡すると推定されています。 子宮頸がんは、子宮頸部異形成と呼ばれる明確な前悪性段階が存在するという点で独特であり、剥離した子宮頸部細胞の細胞学的検査 (パップスメア) で疑い、子宮頸部生検材料の組織学的検査で確認することができます。 前癌性変化は、CIN 1（軽度の異形成）からCIN2（中等度の異形成）、CIN3（重度の異形成/上皮内癌）までの範囲の組織学的異常または子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）のスペクトルを表します。 未治療の女性における CIN 3 の浸潤がんへの進行のタイムラインは、平均 8.1 ～ 12.6 年です。 しかし、それは侵襲的な処置であり、生殖能力のある高齢女性の生殖能力および産科合併症に関連しています。 切除または切除処置に代わる魅力的な方法は、子宮頸部異形成の退縮を促進するために、局所適用または経口摂取できる薬剤を利用することです。 発がん性の進行を逆転、抑制、または防止するための天然、合成、または生物学的化学物質の使用は、化学予防と呼ばれます。

子宮頸がんの前提条件は、高リスクのヒトパピローマウイルスによる持続感染であり、一般的によく理解されている自然史を通じてウイルス遺伝子産物が発がんを誘発するのに十分な時間を与えます。 がん関連 HPV タイプは、3 つのがん遺伝子、E5、E6、および E7 をコードしており、E6 および E7 タンパク質が悪性化に重要な役割を果たしています。 E6 および E7 は、腫瘍抑制因子 p53 および pRB を含む、細胞内の調節タンパク質の機能を妨害することにより、細胞増殖を刺激します。 E6 と E7 の両方の共発現は、ケラチノ サイトの無期限の増殖と不死化につながり、前悪性新生物を誘発します。 膜貫通タンパク質である HPV-E5 は、PI3K-Akt シグナル伝達を活性化できます。 PI3K-Akt 生存シグナル伝達のアップレギュレーションは、紫外線照射によって誘導されるアポトーシスから HPV-16 E5 発現細胞を保護します。 HPV の主要な形質転換能力は、E6 および E7 に依存しています。 ただし、E5 は E7 の完全な活性化に必要であり、E5 による PI3K-Akt 依存性アポトーシス阻害の誘導は、E7 を介した発癌に寄与します。

PI3K 活性を CIN 進行の潜在的なマーカーとして評価するために行われた研究は、この経路が前癌病変でもアップレギュレートされているという考えをさらに裏付けています。 PI3K の触媒サブユニット アルファは、非侵襲的な子宮頸部病変で発現し、細胞診サンプルにおける子宮頸部の初期上皮内病変の発がん関連マーカーとしての可能性を示しています。 他の潜在的なマーカーの中でも、PIK3CA は CIN3 を他のグループと区別する優れた特異性を示しました。 Yao et al 2008 は、PI3K および Akt の陽性率が、正常な子宮頸部上皮および子宮頸部上皮内腫瘍において、子宮頸癌よりも有意に低いことを示しました (0.0% および 42.9% 対 69.7%、 P <0.01; 10.0% および 52.4% 対 75.0%、P<0.01)。 具体的には、PI3K/Akt の活性化は、異形成の程度に応じて増加し、浸潤癌が最も高い活動を示しました。 彼らはまた、PI3Kタンパク質の発現がAktタンパク質の発現と正の相関があることを示しました（r = 0.425、 P<0.01)。

2.2 ネルフィナビル (NFV) 背景 ネルフィナビル (NFV) は、細胞周期停止、小胞体ストレス、オートファジーを誘発し、アポトーシスは癌細胞です。 HIV 患者に使用されるプロテアーゼ阻害剤として、NFV は主にプロテアーゼ 1 および 2 を標的としますが、有効性の一部はプロテオソームの選択的阻害によるものであることも知られています。 高リスク HPV の病原性は、26S プロテオソームを不適切に活性化して p53 およびウイルス複製に有害な他の細胞タンパク質を分解するウイルス E6 タンパク質の発現に依存しています。特定の HIV プロテアーゼ阻害剤は、HPV16 E6 が p53 を分解し、E6 依存性子宮頸癌細胞を選択的に殺す能力をブロックすることができます。 さらに、HIV プロテアーゼ阻害剤は、PI3K/Akt シグナル伝達経路を阻害し、NFV が最も強力であることが示されています。 NFV の作用メカニズムには、Akt リン酸化の減少が含まれます。 さらに、薬物の通常の投与量（１２５０ｍｇ ＰＯ ＢＩＤ）を服用している患者の血清中で達成可能な濃度（マイクロモル）では、Ａｋｔリン酸化が阻害される。 私たちの機関では、NFVで処理されたHPV感染子宮頸がん細胞株がアポトーシスを起こし、細胞増殖が用量依存的に減少することを示しました。 さらに、最近のレトロスペクティブ研究を通じて、NFV を含むプロテアーゼ阻害剤 (PI) で治療された HIV 感染女性は、PI を含むレジメンを使用していない女性よりも退行する可能性が高いことを示しました。

PI3K/Akt は CIN2/3 で上方制御されており、NFV は HPV 感染子宮頸がん細胞株でこの経路を阻害することが示されているため、CIN2/3 への介入としての NFV の有効性をさらに評価し、これらの調査結果を関連付けることを目指しています。子宮頸部組織のリン酸化Aktレベル。 レチノイド、β-カロテン、ジフルオロメチルオルニチン、およびインドール-3-カルビノールを使用して CIN の女性に対していくつかの介入試験が実施され、CIN 3 の女性 300 人以上がこれらの試験で 1 ～ 15 か月間追跡されましたが、浸潤性子宮頸がんを発症した女性はいませんでした。 . したがって、この提案された 24 週間 (6 か月) の介入試験では、将来の無作為化第 III 相試験の潜在的な薬剤として NFV を安全に評価できるはずです。

がん治療のための新薬の開発には、費用と時間がかかります。 すでに FDA が別の適応症について承認している薬剤の再配置により、より迅速な評価と新しいがん治療の潜在的な実施が可能になります。 NFV は、in vitro で抗がん効果があることが確認されており、他のプロテアーゼ阻害剤と比較して、細胞死を引き起こす効果がより強力です。 NFV には、HIV 感染者における 10 年以上の安全性と薬物動態データがあります。 HIV の治療のための標準的な投与量は 1,250 mg PO BID であり、この投与量は in vivo での血漿濃度を示しており、これは in vitro 研究の成功に必要な濃度と相関しています。 さらに、標準用量の評価は、商業的に製造された錠剤の入手可能性、既知の許容可能な副作用プロファイル、および 1 日 2 回の投薬の容易さを提供します。 これらの理由から、NFV は、この第 II 相臨床試験で迅速に評価できる子宮頸部異形成の介入としての体位変換の優れた候補です。