2/3등급 또는 3등급 자궁경부 상피내 신생물 환자를 대상으로 한 넬피나비르의 제2상 단일군 개입 시험

2.0 배경 및 근거 2.1 자궁경부암 병인 및 개입 대상 자궁경부암은 전 세계적으로 여성의 암 관련 사망의 가장 흔한 원인 중 하나입니다. 지난 30년 동안 광범위한 검진의 시행으로 자궁경부암 발병률이 크게 개선되었을 뿐만 아니라 사망률도 크게 감소했습니다. 2011년에는 미국에서 12,710명의 여성이 자궁경부암 진단을 받고 궁극적으로 4,290명의 여성이 이 질병으로 사망할 것으로 추정됩니다. 자궁경부암은 박리된 자궁경부 세포의 세포학적 검사(pap smear)에서 의심되고 자궁경부 생검 물질의 조직학적 검사에서 확인될 수 있는 자궁경부 이형성증이라고 하는 잘 정의된 전암 단계가 존재한다는 점에서 독특합니다. 전암성 변화는 조직학적 이상 또는 CIN 1(경증 이형성증)에서 CIN2(중등도 이형성증), CIN3(심각한 이형성증/상피내암종)에 이르는 범위의 조직학적 이상 또는 자궁경부 상피내 종양(CIN)을 나타냅니다. 치료받지 않은 여성에서 CIN 3이 침윤성 암으로 진행되는 시간표는 평균 8.1년에서 12.6년 사이입니다. 자궁경부 전암의 외과적 치료는 치료적으로 효과적입니다. 그러나 가임기 여성의 생식력 및 산과 적 합병증과 관련된 침습적 절차입니다. 절제 또는 절제 절차에 대한 매력적인 대안은 자궁경부 이형성증의 퇴행을 촉진하기 위해 국소적으로 적용하거나 경구로 복용할 수 있는 제제를 활용하는 것입니다. 발암성 진행을 반전, 억제 또는 방지하기 위해 천연, 합성 또는 생물학적 화학 작용제를 사용하는 것을 화학적 예방이라고 합니다.

자궁경부암의 전제 조건은 일반적으로 잘 알려진 자연사를 통해 발암을 유도할 수 있는 충분한 시간 동안 바이러스 유전자 제품을 허용하는 고위험 인간 유두종 바이러스에 의한 지속적인 감염입니다. 암 관련 HPV 유형은 E5, E6 및 E7의 세 가지 종양 유전자를 암호화하며 E6 및 E7 단백질은 악성 형질 전환에 중요한 역할을 합니다. E6 및 E7은 종양 억제 인자인 p53 및 pRB를 포함하여 세포에서 조절 단백질의 기능을 방해함으로써 세포 증식을 자극합니다. E6 및 E7 모두의 공동-발현은 케라티노사이트의 무한 증식 및 불멸화를 유도하고 전암성 신생물을 유도한다. 막관통 단백질인 HPV-E5는 PI3K-Akt 신호를 활성화할 수 있습니다. PI3K-Akt 생존 신호의 상향 조절은 HPV-16 E5 발현 세포를 자외선 조사에 의해 유도된 세포사멸로부터 보호합니다. HPV의 주요 변환 기능은 E6 및 E7에 따라 다릅니다. 그러나 E5는 E7의 완전한 활성화에 필요하며 E5에 의한 PI3K-Akt 의존성 세포사멸 억제의 유도는 E7 매개 발암에 기여합니다.

CIN 진행의 잠재적 마커로서 PI3K 활동을 평가하기 위해 수행된 작업은 이 경로가 전암성 병변에서도 상향 조절된다는 생각을 뒷받침합니다. PI3K의 촉매 서브유닛 알파는 비침습성 자궁경부 병변에서 발현되며 세포학 샘플에서 자궁경부의 초기 상피내 병변에 대한 발암 관련 마커로서의 가능성을 보여주었습니다. 다른 잠재적 마커 중에서 PIK3CA는 CIN3을 다른 그룹과 구별하는 데 우수한 특이성을 보였습니다. Yao et al 2008은 PI3K 및 Akt의 양성률이 자궁경부암보다 정상 자궁경부 상피 및 자궁경부 상피내 신생물에서 유의하게 낮았다는 것을 보여주었습니다(0.0% 및 42.9% 대 69.7%, P<0.01; 10.0% 및 52.4% 대 75.0%, P<0.01). 구체적으로, PI3K/Akt 활성화는 활성도가 가장 높은 침윤성 암종과 함께 형성이상 등급에 따라 증가했습니다. 그들은 또한 PI3K 단백질의 발현이 Akt 단백질의 발현과 양의 상관관계가 있음을 보여주었다(r=0.425, P<0.01).

2.2 넬피나비르(NFV) 배경 넬피나비르(NFV)는 세포 주기 정지, 소포체 스트레스, 자가포식 및 세포자멸사가 암세포를 유도합니다. NFV는 HIV 환자에게 사용되는 프로테아제 억제제로서 주로 프로테아제 1과 2를 표적으로 하지만 그 효능의 일부는 프로테오솜의 선택적 억제에 기인하는 것으로도 알려져 있다. 고위험 HPV의 병원성은 바이러스 복제에 유해한 p53 및 기타 세포 단백질을 분해하기 위해 26S 프로테오좀을 부적절하게 활성화하는 바이러스 E6 단백질의 발현에 의존합니다. 특정 HIV 프로테아제 억제제는 HPV16 E6이 p53을 분해하고 E6 의존성 자궁경부암 세포를 선택적으로 죽이는 능력을 차단할 수 있습니다. 또한, HIV 프로테아제 억제제는 PI3K/Akt 신호 전달 경로를 억제하는 것으로 나타났으며 NFV가 가장 강력합니다. NFV의 작용 메커니즘은 Akt 인산화 감소를 포함합니다. 또한, 약물의 일반적인 투여량(1250mg PO BID)을 복용하는 환자의 혈청에서 달성 가능한 농도(마이크로몰)에서 Akt 인산화가 억제됩니다. 우리 기관에서 우리는 NFV로 처리된 HPV에 감염된 자궁경부암 세포주가 용량 의존적으로 세포 사멸을 겪고 세포 증식을 감소시키는 것을 보여주었습니다. 또한, 우리는 최근 후향적 연구를 통해 NFV를 포함한 프로테아제 억제제(PI)로 치료받은 자궁경부 이형성증이 있는 HIV 감염 여성이 PI 함유 요법을 받지 않은 여성보다 퇴행할 가능성이 더 높다는 것을 보여주었습니다.

PI3K/Akt는 CIN2/3에서 상향 조절되고 NFV는 HPV에 감염된 자궁경부암 세포주에서 이 경로를 억제하는 것으로 나타났기 때문에 CIN2/3에 대한 개입으로서 NFV의 효과를 추가로 평가하고 이러한 결과를 연관시키는 것을 목표로 합니다. 자궁 경부 조직의 phospho-Akt 수준. 레티노이드, ß-카로틴, 디플루오로메틸오르니틴 및 인돌-3-카비놀을 사용하여 CIN을 가진 여성에서 여러 중재 시험이 수행되었으며 CIN 3을 가진 300명 이상의 여성이 1~15개월 동안 이 시험에서 추적 관찰되었지만 침윤성 자궁경부암에 걸린 사람은 없었습니다. . 따라서 24주(6개월) 기간의 이 제안된 개입 시험은 향후 무작위 3상 시험을 위한 잠재적 제제로서 NFV를 안전하게 평가할 수 있도록 해야 합니다.

암 치료를 위한 신약 개발은 많은 비용과 시간이 소요됩니다. 다른 적응증에 대해 이미 FDA 승인을 받은 약물을 재배치하면 새로운 암 치료법을 보다 신속하게 평가하고 잠재적으로 구현할 수 있습니다. NFV는 시험관 내에서 항암 효과가 있는 것으로 확인되었으며 다른 프로테아제 억제제와 비교하여 세포 사멸을 유발하는 데 더 강력합니다. NFV는 HIV에 감염된 개체에 대한 10년 이상의 안전성 및 약동학 데이터를 보유하고 있습니다. HIV 치료를 위한 표준 투여량은 1,250mg PO BID이며, 이 투여량은 성공적인 체외 연구의 필요한 농도와 상관 관계가 있는 생체 내 혈장 농도를 입증했습니다. 또한, 표준 용량의 평가는 상업적으로 생산된 정제의 가용성, 알려지고 허용 가능한 부작용 프로파일 및 일일 2회 투여의 용이성을 제공합니다. 이러한 이유로 NFV는 이 2상 임상 시험에서 신속하게 평가될 수 있는 자궁경부 이형성증에 대한 중재로 재배치하기에 탁월한 후보입니다.