イリノテカン感受性悪性腫瘍および小細胞肺がん患者におけるイリノテカンとのカーフィルゾミブの研究
イリノテカン感受性悪性腫瘍（フェーズIb）およびプラチナベースの化学療法で進行した小細胞肺がん患者（フェーズII）を対象としたイリノテカンとのカーフィルゾミブの第1b/II相試験
この研究の目的は、再発した小細胞肺がん、非小細胞肺がん、またはその他のイリノテカン感受性がんを患う被験者において、イリノテカンと併用したカーフィルゾミブの忍容性の高い用量（研究の第 1b 相部分）を決定し、6 つの項目を評価することです。この併用療法で治療を受けた再発小細胞肺がん患者の生存月数。 **研究のフェーズ 1b 部分は完了しました**。
研究のフェーズ 2 部分。 フェーズ 1 で確立されたフェーズ 2 の最も安全で最大許容用量は次のとおりです。カーフィルゾミブは 20/36 mg/m2 で提供され、イリノテカンは 125 mg/m2 で投与されます。 研究の第 2 相部分の目的は、この併用療法で治療を受けた被験者の再発小細胞肺がんの 6 か月生存率を評価することです。
調査の概要
詳細な説明
小細胞肺がんは、米国で診断されるすべての肺がんの約 15% を占めており、広範な疾患に対するプラチナベースの化学療法に対する奏効率は 60 ～ 80% です。 小細胞肺がんは、化学療法に対する感受性にもかかわらず、血流や肝臓などの他の臓器など、体内の他の部位に転移する傾向があるという特徴があります。 現在、FDA が承認した二次療法は経口および非経口のトポテカンのみですが、イリノテカンも初発疾患および再発疾患に一般的に使用されています。 この病気には、新しい併用療法が切実に必要とされています。 生存率を高めるために。
カーフィルゾミブ (カイプロリスとしても知られる) は、選択的プロテアソーム阻害剤として分類される抗がん剤です。 プロテアソーム阻害は、多数の細胞周期制御タンパク質、アポトーシス (細胞死)、細胞接着、血管新生、および化学抵抗性タンパク質のレベルに影響を与えます。 化学的には、エポキソミシンに似たテトラペプチドエポキシケトンです。
カーフィルゾミブおよび他のプロテアソーム阻害剤は、小細胞肺癌の生存に不可欠な細胞経路、すなわち活性化核因子-kB (または NF-kB) が関与するアポトーシス経路を遮断します。 NF-κB は、抗アポトーシス遺伝子と増殖遺伝子の転写を活性化し、細胞傷害性ストレスに応答して腫瘍細胞の生存を媒介し、その結果、小細胞肺がんによくある問題である化学療法抵抗性を引き起こします。 カーフィルゾミブは、NF-κBを阻害するタンパク質であるIkBの分解を防ぎ、抗アポトーシス遺伝子Bcl-2および腫瘍抑制因子p53のレベルを制御します。 化学療法後のアポトーシスに対する抵抗性の重要なメディエーターである Bcl-2 の過剰発現は、小細胞肺がんにおける重要な問題です。
この試験では、カーフィルゾミブとイリノテカンが併用されます。 カンプトテシンの一種であるイリノテカンは、がんの増殖と広がりに重要であると考えられているトポイソメラーゼ I を阻害します。 カンプトテシンは、クラスとして、さまざまな環境で小細胞肺がんに対する有効性を示しています。
トポイソメラーゼ-1 は、NF-κB 以外のメカニズムを介してアポトーシスを引き起こすと考えられており、これらの化合物の潜在的な相乗効果がさらに高まります。 さらに、トポイソメラーゼ-1 は SCLC 患者の大部分で過剰発現されており、この酵素の分解の減少により、このアポトーシスの機構がさらに強化されると予想されます。
再発性小細胞肺がんに対するトポテカンのFDA承認につながった極めて重要な第III相試験はVon Pawelらによるもので、感受性の高い（前治療から60日以上）再発した211人の被験者を対象とし、いずれかのトポテカン（107人の被験者）にランダムに割り付けた。 5 日間毎日投与するか、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン (CAV) をそれぞれ 21 日ごとに投与します。 トポテカンは、進行までの期間中央値（13.3週間 vs 12.3週間、p=0.552）や生存期間中央値（25週間 vs 24.7週間、p=0.795）において有意な改善を示さなかったが、トポテカンで治療された被験者では癌の改善が見られた。関連する症状（呼吸困難、嗄れ声、食欲不振、疲労）および血液毒性。 イリノテカンは、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、卵巣がんにおける活性が確立されています。
この第 2 相試験では、患者は第 1b 相で決定された増量用量のカーフィルゾミブ 25/30 mg/m2 とイリノテカン 125 mg/m2 の最大耐用量 (MTD) で治療されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Arizona
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Goodyear、Arizona、アメリカ、85338
- Cancer Treatment Centers of America, Western Regional Medical Center
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Kentucky
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Lexington、Kentucky、アメリカ、40536
- University of Kentucky Markey Cancer Center
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Louisville、Kentucky、アメリカ、40202
- Norton Cancer Institute
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、アメリカ、63110
- Washington University School of Medicine
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Oregon
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Portland、Oregon、アメリカ、97213
- Providence Portland Medical Center | Earle A. Chiles Research Institute
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Texas
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Galveston、Texas、アメリカ、77555
- University of Texas Medical Branch at Galveston
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Washington
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Seattle、Washington、アメリカ、98111
- Virginia Mason Cancer Institute
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Wisconsin
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Wauwatosa、Wisconsin、アメリカ、53226
- Aurora Research Institute | Aurora Cancer Care
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 患者は、以下のような進行性または再発性の悪性腫瘍について組織学的または細胞学的に確認された診断を受けていなければなりません。
- フェーズ II: プラチナを含むレジメンを 1 回だけ行った後に進行または再発した進展期の小細胞肺がん。 プラチナベースの化学療法中または完了後 1 か月以内に進行した患者は除外されます。 限られた疾患に対して一次治癒化学放射線療法を受けたが、原発腫瘍部位内で再発した患者、以前に放射線照射を受けた患者、または遠隔転移のある患者も参加できます。 再発性小細胞肺がんの臨床的証拠がある患者は、この試験の対象となるために確認のための生検は必要ありません。 イリノテカンの以前の使用は許可されていません。
- 患者は、登録前の28日以内に実施されたRECIST基準1.1に従って測定可能な疾患を有していなければなりません。 測定不可能な疾患を評価するために必要なその他すべての検査は、登録前の 42 日以内に実施する必要があります。
- 脳転移が既知の患者は、脳転移の治療を受けており、治療後に無症状であり、登録後28日以内に安定した脳のCTまたはMRI検査を受けており、脳転移による症状を制御するためのコルチコステロイド療法を受けていない場合にのみ資格がある。 。 抗けいれん薬を必要とする患者には、非酵素誘発性抗けいれん薬（ケプラなど）のみが許可されます。 （局所ステロイドおよび/または吸入ステロイドは許可されています。）
- 患者は以前に放射線療法を受けていた可能性がありますが、登録の少なくとも 21 日前までに放射線療法を完了し、関連するすべての毒性から回復している必要があります。 測定可能な疾患または測定不可能な疾患が以前の放射線照射野の外側に存在するか、放射線ポート内に新たな病変が存在する必要があります。
- 大手術（胸部手術またはその他の大手術）から少なくとも 28 日が経過し、患者が関連するすべての毒性から回復している場合、患者は以前に手術を受けていてもよい。 患者は、以前の外科的切除領域の外側に疾患があるか、新たな病変が存在する必要があります。
- 患者は、血清クレアチニンが制度上の正常上限値以下であるか、登録前14日以内に測定または計算（コッククロフト・ゴート式）されたクレアチニンクリアランスが60cc/分以上である必要があります。
- 患者は、ビリルビン ≤ 2 x 施設の正常上限値、アルカリホスファターゼ ≤ 2 x 施設の正常上限値、および SGOT および SGPT ≤ 2 x 施設の正常上限値によって証明されている適切な肝機能を持っていなければなりません。入学前14日以内。
- 患者は、登録前の 14 日以内に取得された ANC ≥ 1,500/μl および血小板数 ≥ 100,000/μl を持っていなければなりません。
- 患者は18歳以上でなければなりません。
患者は次のような Zubrod パフォーマンス ステータスを持っている必要があります。
- フェーズ Ib: 0 または 1
- フェーズ II: 0、1、または 2
- 患者は妊娠中または授乳中であってはなりません。 生殖能力のある女性/男性は、研究参加前および研究参加期間中、効果的な避妊法（ホルモンまたはバリアによる避妊法、禁欲）を使用することに同意していなければなりません。
- 男性被験者は避妊を実施することに同意しなければなりません。
- すべての患者は、この研究の治験的性質について知らされ、施設および連邦のガイドラインに従って署名し、書面によるインフォームドコンセントを与えなければなりません。
除外基準:
- イリノテカンまたはカーフィルゾミブの投与歴がない
- 軟髄膜転移があってはなりません。
- プロトコール治療中に同時放射線療法の必要性が予期されていてはなりません。
- 第一選択のプラチナベースの化学療法中または完了後1か月以内に進行した被験者は除外される。
- 患者は妊娠中または授乳中の女性であってはなりません。
- 登録前 28 日以内に大きな手術を受けていない必要があります。
- 登録前 14 日以内に治療 (抗生物質、抗ウイルス薬、または抗真菌薬の全身投与) を必要とする急性活動性感染症を患っていてはなりません。
- 既知のヒト免疫不全ウイルス感染症を患っていてはなりません。
- 活動性または臨床的に重大な A、B、または C 型肝炎感染が既知であってはなりません。
- 登録前4か月以内に不安定狭心症または心筋梗塞、NYHAクラスIIIまたはIVの心不全、制御不能な狭心症、重度の冠動脈疾患の病歴、制御不能な重度の心室不整脈、洞不全症候群、または急性虚血の心電図的証拠を患っていないこと。被験者がペースメーカーを装着している場合を除き、グレード 3 の伝導系異常。
- 登録前 14 日以内にコントロール不良の高血圧またはコントロール不良の糖尿病を患っていてはなりません。
- 他の臨床的に活動性の癌の証拠がなく、a) 適切に治療された基底細胞癌、扁平上皮皮膚癌、または甲状腺癌を除き、過去 3 年以内に悪性腫瘍の病歴があってはなりません。 b) 子宮頸部または乳房の上皮内癌。 c) 前立腺特異抗原レベルが安定しているグリーソングレード6以下の前立腺がん。または d) 膀胱の限局性移行上皮癌、副腎または膵臓の良性腫瘍など、外科的切除により治癒すると考えられる癌、または研究期間中の生存に影響を与える可能性が低い癌。
- 登録前 14 日以内に重大な神経障害 (グレード 3 ～ 4、または痛みを伴うグレード 2) があってはなりません。
- Captisol® (カーフィルゾミブの可溶化に使用されるシクロデキストリン誘導体) に対する既知のアレルギー歴があってはなりません。
- すべての抗凝固薬および抗血小板薬の選択肢、抗ウイルス薬に対する過敏症、または既存の肺または心臓障害による水分補給に対する不耐症など、必要な併用薬または支持療法のいずれかに対する禁忌があってはなりません。
- 治験実施計画書の遵守またはインフォームドコンセントを与える被験者の能力を妨げる可能性があると治験責任医師が判断する、その他の臨床的に重要な医学的疾患または症状を患っていてはなりません。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：フェーズ II
第 II 相: 以前のプラチナレジメンで再発した小細胞肺がん患者を対象に、開始用量 20/36 mg/m^2 のカーフィルゾミブと 125 mg/m^2 のイリノテカンを使用する層化単群試験。 フェーズ II コンポーネントの層別化:
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20/36 * mg/m^2 の投与量を段階的に増加し、各 28 日サイクルの 1、2、8、9、15、16 日目に IV 注入 (30 分以上)。
サイクル数: 6、または進行、許容できない毒性、または何らかの理由で治療が 3 週間を超えるまで遅れるまで。
他の名前：
125 mg/m^2、IV 注入 (90 分以上)、各 28 日サイクルの 1、8、15 日目。
サイクル数: 6、または進行、許容できない毒性、または何らかの理由で治療が 3 週間を超えるまで遅れるまで。
他の名前：
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実験的：第 Ib 相コホート 1: 20/27 mg/m^2 カルフィルゾミブ、125 mg/m^2 イリノテカン
小規模再発患者におけるイリノテカンと併用したカーフィルゾミブ（1、2、8、9、15、および16日目）の最大耐用量（MTD）を決定するための第Ib相導入のコホート1非小細胞肺がんまたはその他のイリノテカン感受性がん。 コホート 1 は、開始用量 20/27 mg/m^2 のカーフィルゾミブと 125 mg/m^2 のイリノテカンを組み合わせて使用しました。 |
20/36 * mg/m^2 の投与量を段階的に増加し、各 28 日サイクルの 1、2、8、9、15、16 日目に IV 注入 (30 分以上)。
サイクル数: 6、または進行、許容できない毒性、または何らかの理由で治療が 3 週間を超えるまで遅れるまで。
他の名前：
125 mg/m^2、IV 注入 (90 分以上)、各 28 日サイクルの 1、8、15 日目。
サイクル数: 6、または進行、許容できない毒性、または何らかの理由で治療が 3 週間を超えるまで遅れるまで。
他の名前：
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実験的：第 Ib 相コホート 2: 20/36 mg/m^2 カルフィルゾミブ、125 mg/m^2 イリノテカン
小規模再発患者におけるイリノテカンと併用したカーフィルゾミブ（1、2、8、9、15、および16日目）の最大耐用量（MTD）を決定するための第Ib相導入のコホート2非小細胞肺がんまたはその他のイリノテカン感受性がん。 コホート 2 では、開始用量 20/36 mg/m^2 のカーフィルゾミブと 125 mg/m^2 のイリノテカンを組み合わせて使用しました。 |
20/36 * mg/m^2 の投与量を段階的に増加し、各 28 日サイクルの 1、2、8、9、15、16 日目に IV 注入 (30 分以上)。
サイクル数: 6、または進行、許容できない毒性、または何らかの理由で治療が 3 週間を超えるまで遅れるまで。
他の名前：
125 mg/m^2、IV 注入 (90 分以上)、各 28 日サイクルの 1、8、15 日目。
サイクル数: 6、または進行、許容できない毒性、または何らかの理由で治療が 3 週間を超えるまで遅れるまで。
他の名前：
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実験的：第 Ib 相コホート 1: 20/45 mg/m^2 カルフィルゾミブ、125 mg/m^2 イリノテカン
小規模再発患者におけるイリノテカンと併用したカーフィルゾミブ（1、2、8、9、15、および16日目）の最大耐用量（MTD）を決定するための第Ib相導入のコホート3非小細胞肺がんまたはその他のイリノテカン感受性がん。 コホート 3 では、開始用量 20/45 mg/m^2 のカーフィルゾミブと 125 mg/m^2 のイリノテカンを組み合わせて使用しました。 |
20/36 * mg/m^2 の投与量を段階的に増加し、各 28 日サイクルの 1、2、8、9、15、16 日目に IV 注入 (30 分以上)。
サイクル数: 6、または進行、許容できない毒性、または何らかの理由で治療が 3 週間を超えるまで遅れるまで。
他の名前：
125 mg/m^2、IV 注入 (90 分以上)、各 28 日サイクルの 1、8、15 日目。
サイクル数: 6、または進行、許容できない毒性、または何らかの理由で治療が 3 週間を超えるまで遅れるまで。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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フェーズ Ib: 最大耐用量
時間枠：28日
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再発性小細胞肺がん、非小細胞肺がん、またはその他のイリノテカン感受性がんを患う対象者における、イリノテカンと併用したカーフィルゾミブの最大耐用量。
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28日
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フェーズ II: 6 か月後の全生存率
時間枠：最長6ヶ月
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カーフィルゾミブとイリノテカンの併用治療を受けた再発小細胞肺がん患者の6か月全生存率（OS）の推定値。 生存関数はカプランマイヤー法を使用して推定され、全生存期間は登録から死亡までの時間として定義されました。 死亡日のない患者は、最後の接触時に検閲されました。 |
最長6ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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全体的な応答率
時間枠：入学から最も古い期間の研究中止または死亡まで
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カーフィルゾミブとイリノテカンの併用治療を受けた再発小細胞肺がん患者の全体的な反応率。 応答は、RECIST v1.1 で定義された基準によって評価されました。 患者は各反応評価で次のいずれかに分類されました。 完全奏効 (CR) 部分奏効 (PR) 安定した疾患 (SD) 進行性の疾患 (PD) 評価不能 (NA) 全体的な反応率は、研究中に PR 以上の最良の反応を達成した患者の割合として定義されます。言い換えれば、研究中にCRまたはPRを達成した患者の割合です。 |
入学から最も古い期間の研究中止または死亡まで
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フェーズ II: 6 か月後の無増悪生存率
時間枠：最長6ヶ月
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カーフィルゾミブとイリノテカンの併用治療を受けた再発小細胞肺がん患者の6か月無増悪生存率（PFS）の推定値。 生存関数はカプランマイヤー法を使用して推定され、無増悪生存期間は登録から疾患の進行または死亡までの時間として定義されました。 死亡日も病気の進行日も不明な患者は、最後の接触時に検閲されました。 |
最長6ヶ月
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フェーズ Ib: 用量制限毒性
時間枠：最長6ヶ月
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イリノテカン投与と併用したカーフィルゾミブに関連する用量制限毒性（DLT）有害事象の数。 被験者は、バージョン 4.0 の有害事象共通用語基準 (CTCAE) に従って毒性について評価されました。 DLT は、サイクル 1 中に発生する 1 つまたは複数の治験薬に起因する治療緊急毒性のいずれかとして定義されます。 非血液系:
血液学: 7日以上続くグレード4の好中球減少症、発熱性好中球減少症、投与遅延にもかかわらず7日以上続くグレード4の血小板減少症、出血を伴うグレード3～4の血小板減少症 |
最長6ヶ月
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者：Susanne M Arnold, MD、Lucille P. Markey Cancer Center at University of Kentucky
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- CRAB CTC 11-001
- CAR-IST-553 (その他の識別子：Onyx Pharmaceuticals)
個々の参加者データ (IPD) の計画
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