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難治性または再発性白血病または骨髄異形成症候群の治療のためのフルダラビンおよびシタラビンによるセリネキソール

2020年3月25日 更新者：St. Jude Children's Research Hospital

難治性または再発性白血病または骨髄異形成症候群の患者におけるフルダラビンおよびシタラビンと組み合わせた核輸出セリネキサーの選択的阻害剤（KPT-330）の第I / II相試験

この研究の目的は、セリネキサー (KPT-330) の安全性をテストし、2 つの化学療法薬 (フルダラビンとシタラビン) と組み合わせた場合に安全に投与できるセリネキサー (KPT-330) の最高用量を見つけることです。 この研究は、フェーズ I とフェーズ II の 2 つの部分で行われます。

フェーズ I の目標は、白血病または MDS の患者にフルダラビンおよびシタラビンと組み合わせて投与できるセリネキサー (KPT-330) の最大耐用量を見つけることです。

試験の後続のフェーズ II 部分 (SELHEM-2 の NCT ID を挿入) の目標は、フェーズ I で子供にとって安全であることが判明したフルダラビン/シタラビンと組み合わせて、最高用量のセリネキサー (KPT-330) を投与することです。白血病またはMDSを伴う。 研究者は、この併用療法の効果を調べます。

第一目的：

  • 急性骨髄性白血病 (AML)、急性リンパ芽球性白血病 (ALL)、混合表現型急性白血病 (MPAL)、骨髄異形成症候群 (MDS) を含む再発または難治性の血液悪性腫瘍の小児患者におけるセリネキサー、フルダラビン、およびシタラビンの許容可能な組み合わせを決定します。

副次的な目的:

  • 錠剤で投与した場合、初回投与後および定常状態で投与した場合、ならびにフルダラビンおよびシタラビンと組み合わせた場合のセリネキサーの薬物動態を特徴付ける
  • 再発または難治性の血液悪性腫瘍患者におけるフルダラビンおよびシタラビンと併用したセリネキサーの全体的な反応率を推定すること

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

フェーズ I では、用量制限毒性 (DLT) を特徴付け、フルダラビンおよびシタラビンと組み合わせて投与した場合のセリネキサーの最大耐用量 (MTD) または推奨されるフェーズ II 用量を決定します。

Selinexor は週 2 回 (1 日目と 3 日目) 投与され、忍容性に基づいてエスカレートまたはエスカレート解除されます。 ローリング 6 設計は、この研究に使用されます。 治療のサイクル 1 のみが DLT の評価に使用されます。 1）現在の用量レベルで登録された参加者の数、2）現在の用量レベルで DLT を経験した参加者の数、および 3）参加者は入力しましたが、忍容性データは現在の用量レベルで保留中です。 6 人のコホートが登録されるか、研究のエンドポイントが満たされると、発生は一時停止されます。

推奨されるフェーズ II 用量が決定されると、必要に応じて追加の患者が登録され、MTD を決定するために少なくとも 6 人の被験者が推奨されるフェーズ II 用量で治療されます。 MTD が決定された後、さらに 12 人の患者がこの用量レベルで治療され、忍容性と反応がさらに評価されます。

研究の種類

介入

入学 (実際)

19

段階

  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • Arizona
      • Phoenix、Arizona、アメリカ、85016
        • Phoenix Children's Hospital
    • California
      • Palo Alto、California、アメリカ、94304
        • Lucile Packard Children's Hospital Stanford University
    • Illinois
      • Chicago、Illinois、アメリカ、60637
        • University of Chicago
    • North Carolina
      • Durham、North Carolina、アメリカ、27710
        • Duke University Medical Center
    • Tennessee
      • Memphis、Tennessee、アメリカ、38105
        • St. Jude Children's Research Hospital
    • Texas
      • Fort Worth、Texas、アメリカ、76104
        • Cook Children's Medical Center

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

20年歳未満 (子、大人)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  • -参加者はAML、MDS、ALLまたはMPALの診断を受けている必要があり、化学療法に再発または難治性である、または造血幹細胞移植（HSCT）後に再発した疾患を持っている必要があります

    • 難治性疾患は、少なくとも 2 コースの導入化学療法後の持続性疾患と定義されます。
    • AML、MPAL、または MDS の患者は初回またはその後の再発時に適格ですが、ALL 患者は 2 回目以降の再発または救済化学療法に抵抗性の再発時に適格です。
    • AML または ALL の患者は、フローサイトメトリーによる評価で、骨髄に 5% 以上の白血病性芽球があるか、骨髄の MRD レベルが上昇している必要があります。 十分な骨髄サンプルが得られない場合、末梢血に白血病の明確な証拠がある場合、患者は登録されることがあります。

  • 以下のように定義された適切な臓器機能：

    • -直接ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限（IULN）
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 3 x IULN
    • クレアチニンは、年齢に対する通常の制度的制限内
  • -プロトロンビン時間（PT）および部分トロンボプラスチン（PTT）≤1.5 x IULN。
  • 年齢基準：協力施設で治療を受けている患者、および治療中または治療終了後 3 年以内の現在のセントジュード患者は、24 歳以下でなければなりません。 他のすべてのセントジュード患者は21歳未満でなければなりません。
  • 患者は錠剤を飲み込める必要があります。
  • 全身状態：16歳以下の患者ではランスキー≧50、16歳以上の患者ではカルノフスキー≧50％。
  • 患者は、以前のすべての治療の急性効果から完全に回復している必要があります。
  • 以前に HSCT を受けた患者の場合、GVHD の証拠はなく、HSCT から 60 日以上経過している必要があります。

除外基準:

  • -試験での小脳毒性または小脳神経学的所見の病歴。
  • 妊娠中または授乳中であってはなりません。 出産の可能性のある女性患者は、二重避妊法を使用することに同意し、スクリーニング時に血清妊娠検査が陰性であることに同意する必要があります。 許容される避妊方法は、避妊用フォーム付きコンドーム、経口、埋め込み型または注射型避妊薬、避妊パッチ、子宮内避妊器具、殺精子ジェル付き横隔膜、または外科的に滅菌された、または閉経後の性的パートナーです。 男性と女性の両方の患者に対して、効果的な避妊方法を研究全体および最後の投与から 3 か月間使用する必要があります。
  • ダウン症候群、急性前骨髄球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、ファンコニ貧血、コストマン症候群、シュワッハマン症候群、またはその他の骨髄不全症候群の患者は適格ではありません。
  • -30日以内のゲムツズマブオゾガマイシンを除く治験薬の使用。
  • -患者の安全性またはコンプライアンス、研究への参加、フォローアップ、または研究研究の解釈を損なう重大な併存疾患、病気、または精神障害。

  • 不安定な心血管機能:

    • 症候性虚血
    • うっ血性心不全 NYHA クラス > 3
    • -3か月以内の心筋梗塞（MI）
  • -最初の投与前の1週間以内に非経口抗生物質、抗ウイルス薬、または抗真菌薬を必要とする制御されていない感染。 同時抗菌薬で制御された感染は許容され、施設のガイドラインによる抗菌予防は許容されます。
  • -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染（研究前の検査は不要）。
  • -吸収不良症候群、または胃腸機能に重大な影響を与えるその他の疾患の患者。
  • -セリネキサーによる前治療。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：治療アーム
介入: Selinexor、フルダラビン、およびシタラビン。 メトトレキサート/ヒドロコルチゾン/シタラビン（髄腔内トリプル）は、サイクル1の前に投与されます。
薬：セリネクサー
各周期の 1、3、8、10、22、24 日目に経口投与
他の名前：
  • KPT-330
薬：フルダラビン
16日目から20日目まで、毎日30分かけて静脈内（IV）で投与されます。 フルダラビンは、疾患の進行に基づいて参加者の最善の利益になると判断された場合、16 日目より前に投与することができます。 臨床的に必要な場合、化学療法は 1 ～ 3 日遅れる場合があります。
他の名前：
  • リン酸フルダラビン
  • フルダーラ®
  • 2-フルオロ-ara-AMP
薬：シタラビン
16日目から20日目まで、毎日4時間かけてIV投与されます。 シタラビンは、疾患の進行に基づいて参加者の最善の利益になると判断された場合、16 日目より前に投与することができます。 臨床的に必要な場合、化学療法は 1 ～ 3 日遅れる場合があります。
他の名前：
  • アラC
  • シトシンアラビノシド
  • サイトサー®
薬：メトトレキサート/ヒドロコルチゾン/シタラビン
髄腔内 (IT) トリプルは、サイクル 1 の前に投与されます。IT シタラビン、IT メトトレキサート、および IT メトトレキサート/ヒドロコルチゾン/シタラビン (MHA) は許容されます。 中枢神経系 (CNS) 白血病の証拠がない患者は、サイクル 1 でそれ以上の IT 治療を受けません。 CNS疾患の患者は、脳脊髄液に白血病がなくなるまで毎週ITMHAを受けます（最低4回の投与）。
他の名前：
  • イットマ
  • 髄腔内トリプル

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
セリネキサー、フルダラビン、シタラビンの併用の最大耐用量（MTD）
時間枠：MTDは、サイクル1の終わり（治療の35日目）に決定されます
MTD は、経験的に 6 人の参加者が治療を受け、最大 1 人の参加者が DLT を経験し、次に高い用量が毒性が強すぎると判断された最高用量レベルとして定義されます。 研究された最低用量レベルが毒性が強すぎるか、研究された最高用量レベルが安全であると考えられる場合、MTD は推定されたとは見なされません。
MTDは、サイクル1の終わり（治療の35日目）に決定されます
セリネキサー、フルダラビン、シタラビンの併用による用量制限毒性
時間枠：治療のサイクル 1 中 (1 ～ 35 日目)
セリネキサーの初回投与後、非プロトコル療法（移植など）を受ける前の最初の 35 日間の任意の時点で用量制限毒性（DLT）を経験した参加者は、毒性について評価可能と見なされます。 セリネキサーの 6 つの処方されたサイクル I 用量のうち少なくとも 5 つを受け、セリネキサーの初回投与後 35 日間追跡できる DLT のない参加者も、毒性について評価可能と見なされます。 所定の用量レベルで毒性を評価できない参加者（代替治療を開始するために治療から早期に除外された参加者など）は置き換えられます。
治療のサイクル 1 中 (1 ～ 35 日目)

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
Selinexor の最大血漿濃度 (Cmax)
時間枠：1～3日目（投与前、30分後、および投与後1、2、4、8、24、および48時間後）および22日目（投与前および22日目の投与後1、2、4、および8時間後） )

フルダラビンおよびシタラビンと組み合わせたセリネキサーならびにセリネキサーの薬物動態が決定される。

血漿サンプルは、セリネキサー濃度について分析されます。 Selinexor 濃度データは、年齢、体重、性別、疾患状態、肝機能または腎機能、併用薬、および治療を含む潜在的な共変量を含む非線形混合効果集団 PK モデルで分析されます。 ソフトウェア、後処理、および統計分析を含む母集団 PK 分析の詳細は、別のデータ分析計画で概説されます。 中間分析は、試験全体を通して血漿セリネキサー濃度データに対して実施することができる。 平均、中央値、標準偏差、変動係数、およびグループサイズを含む要約統計量は、調査中にまとめて報告することができます。 ＰＫパラメータの中間分析およびバイオマーカー分析は、試験全体を通して薬物動態学的－薬力学的評価を提供するために実施され得る。
1～3日目（投与前、30分後、および投与後1、2、4、8、24、および48時間後）および22日目（投与前および22日目の投与後1、2、4、および8時間後） )
完全回答率
時間枠：サイクル1の28～35日目
セリネキサー、フルダラビン、およびシタラビンの組み合わせの有効性は、完全奏効（CR）率および全奏効（OR）率（CR + CRi + PR）によって測定され、MTDに登録された患者について評価されます。 CR および OR の割合は、95% の正確な二項信頼区間による点推定値として提示されます。
サイクル1の28～35日目
全体の回答率
時間枠：サイクル1の28～35日目
セリネキサー、フルダラビン、およびシタラビンの組み合わせの有効性は、完全奏効（CR）率および全奏効（OR）率（CR + CRi + PR）によって測定され、MTDに登録された患者について評価されます。 CR および OR の割合は、95% の正確な二項信頼区間による点推定値として提示されます。
サイクル1の28～35日目
Selinexor の曲線下面積 (AUC)
時間枠：1～3日目（投与前、30分後、および投与後1、2、4、8、24、および48時間後）および22日目（投与前および22日目の投与後1、2、4、および8時間後） )

フルダラビンおよびシタラビンと組み合わせたセリネキサーならびにセリネキサーの薬物動態が決定される。

血漿サンプルは、セリネキサー濃度について分析されます。 Selinexor 濃度データは、年齢、体重、性別、疾患状態、肝機能または腎機能、併用薬、および治療を含む潜在的な共変量を含む非線形混合効果集団 PK モデルで分析されます。 ソフトウェア、後処理、および統計分析を含む母集団 PK 分析の詳細は、別のデータ分析計画で概説されます。 中間分析は、試験全体を通して血漿セリネキサー濃度データに対して実施することができる。 平均、中央値、標準偏差、変動係数、およびグループサイズを含む要約統計量は、調査中にまとめて報告することができます。 ＰＫパラメータの中間分析およびバイオマーカー分析は、試験全体を通して薬物動態学的－薬力学的評価を提供するために実施され得る。
1～3日目（投与前、30分後、および投与後1、2、4、8、24、および48時間後）および22日目（投与前および22日目の投与後1、2、4、および8時間後） )

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

St. Jude Children's Research Hospital

協力者

Karyopharm Therapeutics Inc

捜査官

  • 主任研究者：Jeffrey E. Rubnitz, MD,PhD、St. Jude Children's Research Hospital

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

便利なリンク

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2014年8月1日

一次修了 (実際)

2015年12月1日

研究の完了 (実際)

2015年12月1日

試験登録日

最初に提出

2014年7月30日

QC基準を満たした最初の提出物

2014年8月7日

最初の投稿 (見積もり)

2014年8月8日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2020年3月26日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2020年3月25日

最終確認日

2017年2月1日

詳しくは

本研究に関する用語

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • SELHEM
  • NCI-2014-01704 (レジストリ識別子：NCI Clinical Trial Registration Program)

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

はい

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

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