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Selinexor avec fludarabine et cytarabine pour le traitement de la leucémie réfractaire ou récidivante ou du syndrome myélodysplasique

25 mars 2020 mis à jour par: St. Jude Children's Research Hospital

Une étude de phase I/II de l'inhibiteur sélectif de l'export nucléaire Selinexor (KPT-330) en association avec la fludarabine et la cytarabine chez des patients atteints de leucémie réfractaire ou récidivante ou de syndrome myélodysplasique

Le but de cette étude est de tester l'innocuité du selinexor (KPT-330) et de trouver la dose la plus élevée de selinexor (KPT-330) qui peut être administrée en toute sécurité lorsqu'elle est associée à deux agents chimiothérapeutiques (fludarabine et cytarabine). Cette étude se fera en deux parties : Phase I et Phase II.

L'objectif de la phase I est de trouver la dose maximale tolérable de sélinexor (KPT-330) que nous pouvons administrer aux patients atteints de leucémie ou de SMD, lorsqu'il est associé à la fludarabine et à la cytarabine.

L'objectif de la phase II ultérieure de l'étude (insérer NCT ID de SELHEM-2) est de donner la dose la plus élevée de selinexor (KPT-330) en association avec la fludarabine/cytarabine qui s'est avérée sans danger pour les enfants en phase I atteint de leucémie ou de SMD. Les enquêteurs examineront l'effet de ce traitement combiné.

OBJECTIF PRINCIPAL:

  • Déterminer une combinaison tolérable de sélinexor, de fludarabine et de cytarabine chez les patients pédiatriques atteints d'hémopathies malignes récidivantes ou réfractaires, notamment la leucémie myéloïde aiguë (LMA), la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), la leucémie aiguë à phénotype mixte (MPAL) et le syndrome myélodysplasique (SMD).

OBJECTIFS SECONDAIRES :

  • Caractériser la pharmacocinétique du selinexor, lorsqu'il est administré sous forme de comprimés, après la première dose et à l'état d'équilibre, ainsi qu'en association avec la fludarabine et la cytarabine
  • Estimer le taux de réponse global du selinexor administré avec la fludarabine et la cytarabine chez les patients atteints d'hémopathies malignes récidivantes ou réfractaires

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La phase I caractérisera les toxicités limitant la dose (DLT) et déterminera la dose maximale tolérée (DMT) ou la dose de phase II recommandée de selinexor lorsqu'il est administré en association avec la fludarabine et la cytarabine.

Selinexor sera administré deux fois par semaine (les jours 1 et 3) et augmenté ou diminué en fonction de la tolérance. La conception en 6 roulants sera utilisée pour cette étude. Seul le cycle 1 de thérapie sera utilisé pour évaluer le DLT. Deux à six participants peuvent être simultanément inscrits à un niveau de dose, en fonction 1) du nombre de participants inscrits au niveau de dose actuel, 2) du nombre de participants ayant subi une DLT au niveau de dose actuel et 3) du nombre de participants entrés mais avec des données de tolérabilité en attente au niveau de dose actuel. L'accumulation est suspendue lorsqu'une cohorte de six personnes s'est inscrite ou lorsque les critères d'évaluation de l'étude ont été atteints.

Une fois la dose de phase II recommandée déterminée, des patients supplémentaires seront recrutés, si nécessaire, afin qu'au moins 6 sujets soient traités avec la dose de phase II recommandée pour déterminer la MTD. Une fois la MTD déterminée, 12 patients supplémentaires seront traités à ce niveau de dose pour une évaluation plus approfondie de la tolérance et de la réponse.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

19

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, États-Unis, 85016
        • Phoenix Children's Hospital
    • California
      • Palo Alto, California, États-Unis, 94304
        • Lucile Packard Children's Hospital Stanford University
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, États-Unis, 60637
        • University of Chicago
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, États-Unis, 27710
        • Duke University Medical Center
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, États-Unis, 38105
        • St. Jude Children's Research Hospital
    • Texas
      • Fort Worth, Texas, États-Unis, 76104
        • Cook Children's Medical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

Pas plus vieux que 20 ans (Enfant, Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Les participants doivent avoir un diagnostic d'AML, MDS, ALL ou MPAL et doivent avoir une maladie qui a rechuté ou qui est réfractaire à la chimiothérapie, ou qui a rechuté après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH)

    • La maladie réfractaire est définie comme une maladie persistante après au moins deux cures de chimiothérapie d'induction.
    • Les patients atteints de LMA, de MPAL ou de SMD sont éligibles lors de la première rechute ou des rechutes ultérieures, tandis que les patients atteints de LAL sont éligibles lors de la deuxième rechute ou des rechutes ultérieures ou de toute rechute réfractaire à la chimiothérapie de rattrapage.
    • Les patients atteints de LAM ou de LAL doivent avoir ≥ 5 % de blastes leucémiques dans la moelle osseuse ou des niveaux croissants de MRD dans la moelle osseuse, comme évalué par cytométrie en flux. Si un échantillon de moelle osseuse adéquat ne peut être obtenu, les patients peuvent être recrutés s'il existe des preuves non équivoques de leucémie dans le sang périphérique.

  • Fonction organique adéquate définie comme suit :

    • Bilirubine directe ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (IULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 3 x IULN
    • Créatinine dans les limites institutionnelles normales pour l'âge
  • Temps de prothrombine (PT) et thromboplastine partielle (PTT) ≤ 1,5 x IULN.
  • Critères d'âge : Les patients traités sur les sites collaborateurs et les patients St. Jude actuels qui suivent un traitement ou dans les 3 ans suivant la fin du traitement doivent être âgés de ≤ 24 ans. Tous les autres patients St. Jude doivent être âgés de moins de 21 ans.
  • Les patients doivent être capables d'avaler des comprimés.
  • Indice de performance : Lansky ≥ 50 pour les patients âgés de ≤ 16 ans et Karnofsky ≥ 50 % pour les patients âgés de > 16 ans.
  • Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets aigus de tous les traitements antérieurs.
  • Pour les patients qui ont déjà reçu une HSCT, il ne peut y avoir aucune preuve de GVHD et plus de 60 jours doivent s'être écoulés depuis la HSCT.

Critère d'exclusion:

  • Antécédents de toxicité cérébelleuse ou découvertes neurologiques cérébelleuses à l'examen.
  • Ne doit pas être enceinte ou allaiter. Les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception et avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage, et les patients de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception barrière efficace s'ils ont des relations sexuelles avec une femme en âge de procréer. Les méthodes de contraception acceptables sont les préservatifs avec mousse contraceptive, les contraceptifs oraux, implantables ou injectables, le patch contraceptif, le dispositif intra-utérin, le diaphragme avec gel spermicide ou un partenaire sexuel stérilisé chirurgicalement ou post-ménopausique. Pour les patients masculins et féminins, des méthodes de contraception efficaces doivent être utilisées tout au long de l'étude et pendant les trois mois suivant la dernière dose.
  • Les patients atteints du syndrome de Down, de leucémie promyélocytaire aiguë, de leucémie myélomonocytaire juvénile, d'anémie de Fanconi, du syndrome de Kostmann, du syndrome de Shwachman ou d'autres syndromes d'insuffisance médullaire ne sont pas éligibles.
  • Utilisation d'agents expérimentaux, à l'exception du gemtuzumab ozogamicine, dans les 30 jours.
  • Toute maladie, maladie ou trouble psychiatrique concomitant important qui compromettrait la sécurité ou l'observance du patient, la participation à l'étude, le suivi ou l'interprétation de la recherche à l'étude.

  • Fonction cardiovasculaire instable :

    • ischémie symptomatique
    • insuffisance cardiaque congestive Classe NYHA > 3
    • infarctus du myocarde (IM) dans les 3 mois
  • Infection non contrôlée nécessitant des antibiotiques parentéraux, des antiviraux ou des antifongiques dans la semaine précédant la première dose. Les infections contrôlées par des agents antimicrobiens concomitants sont acceptables, et la prophylaxie antimicrobienne selon les lignes directrices de l'établissement est acceptable.
  • Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (test préalable à l'étude non requis).
  • Patients atteints du syndrome de malabsorption ou de toute autre maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale.
  • Traitement préalable par selinexor.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Bras de traitement
Interventions : Selinexor, Fludarabine et Cytarabine. Méthotrexate/hydrocortisone/cytarabine (triples intrathécales) seront administrés avant le cycle 1.
Médicament: Selinexor
Donné oralement les jours 1, 3, 8, 10, 22 et 24 de chaque cycle
Autres noms:
  • KPT-330
Médicament: Fludarabine
Sera administré par voie intraveineuse (IV) pendant 30 minutes par jour les jours 16 à 20. La fludarabine peut être administrée avant le 16e jour s'il est déterminé qu'elle est dans le meilleur intérêt du participant en fonction de la progression de la maladie. La chimiothérapie peut être retardée de 1 à 3 jours si cliniquement indiquée.
Autres noms:
  • Phosphate de fludarabine
  • Fludara®
  • 2-fluoro-ara-AMP
Médicament: Cytarabine
Sera administré IV sur 4 heures par jour les jours 16 à 20. La cytarabine peut être administrée avant le 16e jour s'il est déterminé qu'elle est dans le meilleur intérêt du participant en fonction de la progression de la maladie. La chimiothérapie peut être retardée de 1 à 3 jours si cliniquement indiquée.
Autres noms:
  • Ara-C
  • Cytosine arabinoside
  • Cytosar®
Médicament: méthotrexate/hydrocortisone/cytarabine
Des triples intrathécales (IT) seront administrées avant le cycle 1 : la cytarabine IT, le méthotrexate IT et le méthotrexate IT/hydrocortisone/cytarabine (MHA) sont acceptables. Les patients sans signe de leucémie du système nerveux central (SNC) ne recevront plus de traitement par TI au cours du cycle 1. Les patients atteints d'une maladie du SNC recevront une ITMHA hebdomadaire jusqu'à ce que le liquide céphalo-rachidien soit exempt de leucémie (minimum de 4 doses).
Autres noms:
  • ITMHA
  • Triples intrathécaux

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Dose maximale tolérée (DMT) de l'association sélinexor, fludarabine et cytarabine
Délai: La MTD sera déterminée à la fin du cycle 1 (jour 35 de traitement)
Le MTD est empiriquement défini comme le niveau de dose le plus élevé auquel six participants ont été traités avec au plus un participant subissant un DLT et la dose supérieure suivante a été déterminée comme étant trop toxique. Si la dose la plus faible étudiée est trop toxique ou si la dose la plus élevée étudiée est considérée comme sûre, la DMT n'aura pas été considérée comme estimée.
La MTD sera déterminée à la fin du cycle 1 (jour 35 de traitement)
Toxicité limitant la dose de l'association sélinexor, fludarabine et cytarabine
Délai: Au cours du cycle 1 de traitement (jours 1 à 35)
Tout participant qui subit des toxicités limitant la dose (DLT) à tout moment au cours des 35 premiers jours après avoir pris la dose initiale de selinexor et avant de recevoir une thérapie non protocolaire (telle qu'une greffe) est considéré comme évaluable pour la toxicité. Les participants sans DLT qui reçoivent au moins 5 des 6 doses prescrites de cycle I de selinexor et peuvent être suivis pendant 35 jours après leur dose initiale de selinexor sont également considérés comme évaluables pour la toxicité. Les participants dont la toxicité n'est pas évaluable (tels que ceux retirés tôt du traitement pour commencer un traitement alternatif) à un niveau de dose donné seront remplacés.
Au cours du cycle 1 de traitement (jours 1 à 35)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Concentration plasmatique maximale (Cmax) de selinexor
Délai: Jours 1 à 3 (pré-dose, 30 minutes et 1, 2, 4, 8, 24 et 48 heures après la dose) et Jour 22 (pré-dose et 1, 2, 4 et 8 heures après la dose du jour 22 )

La pharmacocinétique du selinexor ainsi que du selinexor en association avec la fludarabine et la cytarabine seront déterminées.

Des échantillons de plasma seront analysés pour la concentration de selinexor. Les données sur la concentration de Selinexor seront analysées dans un modèle pharmacocinétique de population à effets mixtes non linéaire avec des covariables potentielles telles que l'âge, le poids corporel, le sexe, l'état pathologique, la fonction hépatique ou rénale, les médicaments concomitants et le traitement. Les détails de l'analyse pharmacocinétique de la population, y compris le logiciel, le post-traitement et l'analyse statistique, seront décrits dans un plan d'analyse des données distinct. Une analyse intermédiaire peut être effectuée sur les données de concentration plasmatique de sélinexor tout au long de l'étude. Des statistiques récapitulatives, y compris la moyenne, la médiane, l'écart type, le coefficient de variation et la taille du groupe peuvent être compilées et rapportées au cours de l'étude. Une analyse intermédiaire des paramètres PK et des analyses de biomarqueurs peuvent être effectuées afin de fournir une évaluation pharmacocinétique-pharmacodynamique tout au long de l'étude.
Jours 1 à 3 (pré-dose, 30 minutes et 1, 2, 4, 8, 24 et 48 heures après la dose) et Jour 22 (pré-dose et 1, 2, 4 et 8 heures après la dose du jour 22 )
taux de réponse complète
Délai: entre les jours 28 et 35 du cycle 1
L'efficacité de l'association selinexor, fludarabine et cytarabine, mesurée par le taux de réponse complète (RC) et le taux de réponse globale (OR) (RC + CRi + PR) sera évaluée pour les patients inscrits au MTD. Les taux de RC et de RC seront présentés sous forme d'estimation ponctuelle avec un intervalle de confiance binomial exact à 95 %.
entre les jours 28 et 35 du cycle 1
Taux de réponse global
Délai: Entre les jours 28 et 35 du cycle 1
L'efficacité de l'association selinexor, fludarabine et cytarabine, mesurée par le taux de réponse complète (RC) et le taux de réponse globale (OR) (RC + CRi + PR) sera évaluée pour les patients inscrits au MTD. Les taux de RC et de RC seront présentés sous forme d'estimation ponctuelle avec un intervalle de confiance binomial exact à 95 %.
Entre les jours 28 et 35 du cycle 1
Aire sous la courbe (ASC) du selinexor
Délai: Jours 1 à 3 (pré-dose, 30 minutes et 1, 2, 4, 8, 24 et 48 heures après la dose) et Jour 22 (pré-dose et 1, 2, 4 et 8 heures après la dose du jour 22 )

La pharmacocinétique du selinexor ainsi que du selinexor en association avec la fludarabine et la cytarabine seront déterminées.

Des échantillons de plasma seront analysés pour la concentration de selinexor. Les données sur la concentration de Selinexor seront analysées dans un modèle pharmacocinétique de population à effets mixtes non linéaire avec des covariables potentielles telles que l'âge, le poids corporel, le sexe, l'état pathologique, la fonction hépatique ou rénale, les médicaments concomitants et le traitement. Les détails de l'analyse pharmacocinétique de la population, y compris le logiciel, le post-traitement et l'analyse statistique, seront décrits dans un plan d'analyse des données distinct. Une analyse intermédiaire peut être effectuée sur les données de concentration plasmatique de sélinexor tout au long de l'étude. Des statistiques récapitulatives, y compris la moyenne, la médiane, l'écart type, le coefficient de variation et la taille du groupe peuvent être compilées et rapportées au cours de l'étude. Une analyse intermédiaire des paramètres PK et des analyses de biomarqueurs peuvent être effectuées afin de fournir une évaluation pharmacocinétique-pharmacodynamique tout au long de l'étude.
Jours 1 à 3 (pré-dose, 30 minutes et 1, 2, 4, 8, 24 et 48 heures après la dose) et Jour 22 (pré-dose et 1, 2, 4 et 8 heures après la dose du jour 22 )

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

St. Jude Children's Research Hospital

Collaborateurs

Karyopharm Therapeutics Inc

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Jeffrey E. Rubnitz, MD,PhD, St. Jude Children's Research Hospital

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 août 2014

Achèvement primaire (Réel)

1 décembre 2015

Achèvement de l'étude (Réel)

1 décembre 2015

Dates d'inscription aux études

Première soumission

30 juillet 2014

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

7 août 2014

Première publication (Estimation)

8 août 2014

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

26 mars 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

25 mars 2020

Dernière vérification

1 février 2017

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • SELHEM
  • NCI-2014-01704 (Identificateur de registre: NCI Clinical Trial Registration Program)

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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