てんかんの外科的治療前の食事介入の評価 (EDIBLE)
てんかんの子供のケトジェニックダイエットによる事前治療の有無にかかわらず、切除手術後の発作寛解転帰を比較する無作為化対照試験 焦点性皮質異形成II型の結果
調査の概要
詳細な説明
てんかん手術は現在、慎重に選択された候補者の薬剤抵抗性焦点発症てんかんを持つ個人の受け入れられた効果的な管理です。 これはさておき、側頭葉てんかんの成人で実施された RCT は 2 件だけで [1,2]、小児では 1 件もありません。 皮質発達の奇形は、小児期の薬剤耐性焦点性てんかんの原因となる最も一般的な病状です [3}。 レトロスペクティブ研究では、皮質発達の奇形における発作の自由をもたらす外科的切除の成功が、42～87%の症例で報告されている[4]。 転帰は切除の範囲と完全性に関連していますが、切除する組織の範囲は、特に病変の境界が不明確で雄弁な皮質が関与している可能性がある非常に若い患者では依然として課題です。
FCD は特定のタイプの奇形であり、異常な皮質の局在領域であり、決定されたパターンと関連する細胞型に応じて、I、II、および III に細分される可能性があります。 これは定義上、国際抗てんかん連盟によって最近分類された組織学的診断です [5]。 具体的には、FCD タイプ II は通常、MRI スキャンの特徴的な変化によって示唆されます。 これらの変化には、皮質の厚さの増加、皮質と白質の接合部のぼやけ、T2強調画像での信号の増加、T2高信号の放射状に配向した線形または円錐貫通帯、皮質の菲薄化、および局所的な脳萎縮が含まれます。 FCD タイプ II は、組織病理学的に IIa と IIb に細分される可能性がありますが、放射線学的にこの 2 つを区別することは困難な場合があります。
KD は、小児の薬剤耐性てんかんの治療において有効性が証明されている高脂肪食です [6]。 古典的または中鎖トリグリセリド KD を利用した薬剤耐性てんかんと診断された 2 歳から 16 歳の小児で実施された RCT では、3 か月後に参加者の 38% で発作が 50% を超えて減少したことが示されました。 2 つの食事の間に違いは見られませんでした [7,8]。 KD のよりリラックスしたアプローチである修正アトキンス ダイエットを利用した別の RCT では、同様の結果が示されました [9]。 ある非盲検研究では、FCD によるてんかんの小児における特定の有効性が示唆されました [10]。
エピジェネティックな薬理学的治療の臨床試験は有望であり、すでにがんに対して承認されています [11]。 興味深いことに、最も一般的に使用されている AED はバルプロ酸 (VPA) であり、2001 年にヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC) 阻害活性が発見されました [12]。 ただし、VPA の HDAC 拮抗効果は、第 2 世代の HDAC 阻害剤であるスベロイルアニリド ヒドロキサム酸 (SAHA、Zolinza、Vorinostat)、LBH598、または Romidepsin に比べてかなり低い [11]。 残念なことに、すべての HDAC 阻害剤は、妊娠中に全身投与すると重篤な副作用のリスクを負います。 それにもかかわらず、栄養と食事の概念によってエピジェネティックな機構を変更できるという証拠もある [13]。そのような食事の概念が KD です。 刺激によって誘発される DNA メチル化の変化は、出生後の脳で確認されており [14]、DNA メチル化の修飾は、てんかん発生ネットワークにおいても有糸分裂後のニューロンの分子記憶に寄与すると予想できます。 エピジェネティック機構を直接的または間接的に標的とするKDなどの治療法は、薬剤耐性てんかんの予防、遅延、または遅延に役立つ可能性があることを提案します。
動物モデルにおける最近の実験データは、古典的な KD がエピジェネティックなクロマチン修飾 (すなわち、 DNA メチル化）は、細胞の遺伝子発現と機能的適応の主要な調節因子であり、それによって疾患の進行を修正します [15]。 この仮説は、エピジェネティックなメカニズムがてんかん発生において極めて重要な役割を果たしており、発作自体がエピジェネティックなクロマチン修飾を誘発し、てんかん誘発状態を悪化させる可能性があることを示唆しています [15]。
手術前にKDの役割を前向きに評価するために、FCDタイプIIの小児におけるてんかん手術の最初のRCTを実施します。
限局性皮質異形成（FCD）II型aまたはb（一貫したMRI変化を伴う）と診断された3〜15歳の120人の子供、継続的な発作の制御における少なくとも2つの抗てんかん薬（AED）の治療失敗、発作の記号学FCD切除により外科的に治療可能であることに同意した限局性発症と一致し、5年未満の継続的な発作は、親/法定代理人の同意後に試験に含まれます。 無作為化前の6か月間に発作が2回未満の場合、または以前にケトジェニックダイエット（KD）を使用したことがある場合、またはKDの投与が医学的に禁忌である場合、子供は除外されます。 患者は、ケトジェニックダイエットと子供のてんかん手術を行っている 8 か国の 19 の参加ヨーロッパサイトから募集されます。
参加者は、無作為化後、最低24か月/最大48か月（無作為化のタイミングによって異なります）追跡されます。 一次結果は、6か月の寛解までの時間です（つまり、無作為化日から6か月の発作のない期間を達成するための時間）。 手術で摘出された組織は、DNA メチル化について評価されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- 適用できない
連絡先と場所
研究場所
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Maryland
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Baltimore、Maryland、アメリカ、21218
- Johns Hopkins Hospital
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Birmingham、イギリス、B4 6NH
- Birmingham Childrens Hospital
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Bristol、イギリス、BS2 8AE
- Bristol Childrens Hospital
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Edinburgh、イギリス、EH9 1LF
- Royal Hospital for Sick Children
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London、イギリス、WC1N 3JH
- Great Ormond Street Hospital for Children NHS Trust
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Manchester、イギリス、M27 4HA
- Manchester Childrens Hospital
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Florence、イタリア、50139
- Childrens Hospital Meyer
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Rome、イタリア、00165
- Ospedale Pediatric Bambino Gesu
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Vienna、オーストリア
- Medical University Vienna
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Geneva、スイス、CH-1211
- Hopitaux Universitaires de Geneve
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Prague、チェコ
- Motol University Hospital
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Bielefeld、ドイツ、33617
- Krakenhaus Mara Maraweg
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Vogtareuth、ドイツ、83569
- Schpn Klinik Vogtareuth
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Lyon、フランス、69500
- Hospices Civil de Lyon
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Strasbourg、フランス、67098
- Hôpital de Hautepierre
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 3～15歳のお子様。
- FCD タイプ II a または b の診断と一致する MRI の変化。
- -無作為化前の過去6か月間に少なくとも2回のてんかん発作の病歴;
- 局所発症と一致する発作の記号学、手術前の話し合いの後に外科的に治療可能であることに同意;
- 同意を与える親/法定代理人。
除外基準:
- KD の以前の使用;
- FCD 切除の外科的候補ではありません。
- KD の投与は医学的に禁忌です。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ：A: 古典的なケトジェニック ダイエット
KD は、絶食が体に及ぼす影響を模倣するように設計された、高脂肪、低炭水化物、低タンパク質の食事療法です。
それは、2:1 から 4:1 の炭水化物とタンパク質の比率で長鎖脂肪を利用して、地域の標準化された古典的な KD プロトコルに従って計算によって投与されます。
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高脂肪低炭水化物、低タンパクの食事。
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介入なし：B：前処理なし
手術に進むという決定に続いて、このアームに無作為に割り付けられた場合、通常の臨床診療に従って手術日が与えられます。
KD の前処理は行われません。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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寛解6ヶ月までの時間
時間枠：33月
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無作為化日から 6 か月の発作のない期間を達成するまでの時間
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33月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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無作為化日から最初の発作までの時間;
時間枠：33ヶ月
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無作為化日から最初の発作までの時間、KD 前治療群 vs 非前治療群
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33ヶ月
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無作為化後の12か月の寛解までの時間
時間枠：45ヶ月
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無作為化日から 12 か月の発作からの寛解までの時間、KD 前治療群 vs 非前治療群
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45ヶ月
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無作為化後24か月の寛解までの時間（フォローアップのための十分な時間が利用可能な場合）
時間枠：45ヶ月
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無作為化日から発作から24か月の寛解までの時間、KD前治療群 vs 非前治療群
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45ヶ月
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12 か月時 (フォローアップに十分な時間があれば 24 か月時) の生活の質
時間枠：45ヶ月
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KINDLアンケートで決定されたように、前処理されたグループと前処理されていないグループの比較
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45ヶ月
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無作為化後 12 か月での適応行動評価 (フォローアップのための十分な時間が利用できる場合は 24 か月で);
時間枠：45ヶ月
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Vineland 適応行動スケールで測定した、前処理した KD グループと前処理していない KD グループの神経発達変化の比較
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45ヶ月
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ケトジェニックダイエットで前治療した子供と前治療しなかった子供の組織（DNA）のメチル化の変化
時間枠：60ヶ月
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手術で切除した組織から測定
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60ヶ月
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KD治療後の末梢DNA（血小板）の変化
時間枠：60ヶ月
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KDに続いて採取したサンプルから測定
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60ヶ月
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切除手術後の即時AEの割合（すなわち、30日以内の外科的合併症）
時間枠：45ヶ月
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グループ間で比較すると、KDで前処理されたグループは、そうでないグループと比較されました
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45ヶ月
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一般的な AE の発生を比較する
時間枠：60ヶ月
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グループ間で比較すると、KDで前処理されたグループは、そうでないグループと比較されました
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60ヶ月
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：J Helen Cross, MB ChB PhD、UCL-London
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Gottlicher M, Minucci S, Zhu P, Kramer OH, Schimpf A, Giavara S, Sleeman JP, Lo Coco F, Nervi C, Pelicci PG, Heinzel T. Valproic acid defines a novel class of HDAC inhibitors inducing differentiation of transformed cells. EMBO J. 2001 Dec 17;20(24):6969-78. doi: 10.1093/emboj/20.24.6969.
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- Blumcke I, Thom M, Aronica E, Armstrong DD, Vinters HV, Palmini A, Jacques TS, Avanzini G, Barkovich AJ, Battaglia G, Becker A, Cepeda C, Cendes F, Colombo N, Crino P, Cross JH, Delalande O, Dubeau F, Duncan J, Guerrini R, Kahane P, Mathern G, Najm I, Ozkara C, Raybaud C, Represa A, Roper SN, Salamon N, Schulze-Bonhage A, Tassi L, Vezzani A, Spreafico R. The clinicopathologic spectrum of focal cortical dysplasias: a consensus classification proposed by an ad hoc Task Force of the ILAE Diagnostic Methods Commission. Epilepsia. 2011 Jan;52(1):158-74. doi: 10.1111/j.1528-1167.2010.02777.x. Epub 2010 Nov 10.
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研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
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