Ocena interwencji dietetycznej przed chirurgicznym leczeniem padaczki (EDIBLE)

Chirurgia padaczki jest obecnie akceptowaną i skuteczną metodą postępowania u osób z lekooporną padaczką ogniskową u starannie wybranych kandydatów. Poza tym przeprowadzono tylko dwa RCT u dorosłych z padaczką skroniową [1,2] i żadne u dzieci. Wady rozwojowe kory mózgowej są najczęstszą patologią odpowiedzialną za lekooporną padaczkę ogniskową wieku dziecięcego [3]. W badaniach retrospektywnych skuteczną resekcję chirurgiczną skutkującą ustąpieniem napadów w przypadku wad rozwojowych kory stwierdzono w 42–87% przypadków [4], w zależności od ocenianej serii i kompletności resekcji. Wynik zależy od rozległości i kompletności resekcji, ale rozmiar tkanki do usunięcia pozostaje wyzwaniem, zwłaszcza u bardzo młodych pacjentów, u których granice zmiany mogą być niejasne i zajęta może być kora elokwentna.

FCD jest jednym specyficznym typem wad rozwojowych, zlokalizowanych obszarów nieprawidłowej kory, które można podzielić na I, II i III, w zależności od określonego wzorca i zaangażowanych typów komórek. Jest to z definicji rozpoznanie histologiczne, zgodnie z ostatnio sklasyfikowaną przez Międzynarodową Ligę Przeciwpadaczkową [5]. W szczególności FCD typu II można zwykle zasugerować na podstawie charakterystycznych zmian na skanie MRI. Zmiany te obejmują zwiększoną grubość warstwy korowej, rozmycie połączenia kora-istota biała, zwiększony sygnał na obrazach T2-zależnych, promieniowo zorientowany liniowy lub stożkowy pasek transpłaszczowy hiperintensywności T2, ścieńczenie warstwy korowej i miejscowy zanik mózgu. FCD typu II można podzielić histopatologicznie na IIa i IIb, ale radiologiczne rozróżnienie między nimi może być trudne.

KD jest dietą wysokotłuszczową o udowodnionej skuteczności w leczeniu padaczki lekoopornej u dzieci [6]. RCT przeprowadzone u dzieci w wieku od 2 do 16 lat, u których zdiagnozowano padaczkę lekooporną, z zastosowaniem klasycznego lub średniołańcuchowego triglicerydu KD, wykazało >50% zmniejszenie napadów u 38% uczestników po 3 miesiącach w porównaniu z 6%, gdzie nie było zmiany standardowego leczenia, bez różnic między dwiema dietami [7,8]. Kolejne RCT wykorzystujące bardziej zrelaksowane podejście KD, zmodyfikowaną dietę Atkinsa, wykazało podobne wyniki [9]. Jedno otwarte badanie sugerowało szczególną skuteczność u dzieci z padaczką spowodowaną FCD [10].

Badania kliniczne epigenetycznego leczenia farmakologicznego są obiecujące i zostały już zatwierdzone do leczenia raka [11]. Co ciekawe, najczęściej stosowanym LPP jest kwas walproinowy (VPA), w którym w 2001 roku odkryto aktywność inhibitora deacetylazy histonowej (HDAC) [12]. Antagonizujący działanie VPA na HDAC jest jednak znacznie mniejszy w porównaniu z inhibitorami HDAC drugiej generacji, suberoiloanilidem kwasu hydroksamowego (SAHA, Zolinza, Vorinostat), LBH598 czy Romidepsyną [11]. Niestety, wszystkie inhibitory HDAC, podawane ogólnoustrojowo w czasie ciąży, obarczone są ryzykiem poważnych działań niepożądanych. Niemniej jednak istnieją również dowody na to, że mechanizm epigenetyczny może być modyfikowany przez koncepcje żywieniowe i dietetyczne [13]; taką dietetyczną koncepcją jest KD. Wywołane bodźcem zmiany metylacji DNA zostały zidentyfikowane w mózgu postnatalnym [14], zatem można przewidywać, że modyfikacje metylacji DNA przyczyniają się do pamięci molekularnej neuronów postmitotycznych również w sieci epileptogennej. Proponujemy, aby terapie, takie jak KD, które są bezpośrednio lub pośrednio ukierunkowane na maszynerię epigenetyczną, mogą być pomocne w zapobieganiu, opóźnianiu lub opóźnianiu padaczki lekoopornej.

Ostatnie dane eksperymentalne na modelu zwierzęcym wykazały, że klasyczny KD osłabia epigenetyczne modyfikacje chromatyny (tj. metylacja DNA), główny regulator ekspresji genów i funkcjonalnej adaptacji komórki, modyfikując w ten sposób postęp choroby [15]. Hipoteza ta sugeruje, że mechanizmy epigenetyczne odgrywają kluczową rolę w epileptogenezie i że napady same w sobie mogą indukować epigenetyczne modyfikacje chromatyny, pogarszając stan padaczkowy [15].

Przeprowadzimy pierwsze RCT dotyczące operacji padaczki u dzieci z FCD typu II, aby prospektywnie ocenić rolę KD przed operacją.

120 dzieci w wieku od 3 do 15 lat z rozpoznaniem ogniskowej dysplazji korowej (FCD) typu II a lub b (z powtarzającymi się zmianami MRI), niepowodzeniem leczenia co najmniej dwoma lekami przeciwpadaczkowymi (LPP) w kontrolowaniu napadów utrzymujących się, z semiologią napadów zgodne z początkiem ogniskowym, które można leczyć chirurgicznie poprzez resekcję FCD i utrzymujące się napady krócej niż 5 lat, zostaną włączone do badania po wyrażeniu zgody przez rodzica/przedstawiciela prawnego. Dzieci zostaną wykluczone, jeśli miały mniej niż dwa napady padaczkowe w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją lub stosowały wcześniej dietę ketogeniczną (KD) lub podanie KD jest przeciwwskazane z medycznego punktu widzenia. Pacjenci będą rekrutowani z 19 uczestniczących ośrodków europejskich w 8 krajach podejmujących dietę ketogeniczną i operacje padaczki u dzieci.

Uczestnicy będą obserwowani przez minimum 24 miesiące/maksymalnie 48 miesięcy (w zależności od czasu randomizacji) po randomizacji. Pierwszorzędowym wynikiem będzie czas do 6-miesięcznej remisji (tj. czas do osiągnięcia 6-miesięcznego okresu braku napadów od daty randomizacji). Tkanka usunięta podczas operacji zostanie oceniona pod kątem metylacji DNA.