Evaluación de la intervención dietética antes del tratamiento quirúrgico de la epilepsia (EDIBLE)

La cirugía de la epilepsia es ahora un tratamiento aceptado y eficaz para las personas con epilepsia de inicio focal resistente a los medicamentos en candidatos cuidadosamente seleccionados. Aparte de esto, solo se han realizado dos ECA en adultos con epilepsia del lóbulo temporal [1,2] y ninguno en niños. Las malformaciones del desarrollo cortical son la patología más común responsable de la epilepsia focal resistente a fármacos en la infancia [3]. En estudios retrospectivos, se informó una resección quirúrgica exitosa que resultó en la ausencia de convulsiones en malformaciones del desarrollo cortical en el 42-87% de los casos [4], dependiendo de la serie revisada y la compleción de la resección. El resultado está relacionado con la extensión y la integridad de la resección, pero la extensión del tejido que se va a extirpar sigue siendo un desafío, especialmente en pacientes muy jóvenes, donde los límites de una lesión pueden no estar claros y puede estar involucrada una corteza elocuente.

La FCD es un tipo específico de malformación, de áreas localizadas de la corteza anormal que se pueden subdividir en I, II y III según el patrón determinado y los tipos de células involucradas. Este es, por definición, un diagnóstico histológico tal como lo clasificó recientemente la Liga Internacional contra la Epilepsia [5]. Específicamente, la FCD tipo II generalmente puede sugerirse por cambios característicos en una resonancia magnética. Estos cambios incluyen aumento del grosor cortical, desenfoque de la unión cortical-sustancia blanca, aumento de la señal en las imágenes ponderadas en T2, una tira de transmanto cónica o lineal orientada radialmente de hiperintensidad T2, adelgazamiento cortical y atrofia cerebral localizada. FCD tipo II puede subdividirse histopatológicamente en IIa y IIb pero puede ser difícil distinguir entre los dos radiológicamente.

La KD es una dieta alta en grasas con una eficacia comprobada en el tratamiento de la epilepsia resistente a los medicamentos en niños [6]. Un ECA realizado en niños de 2 a 16 años de edad diagnosticados con epilepsia resistente a los medicamentos utilizando un KD de triglicéridos de cadena media o clásico, demostró una reducción de >50 % en las convulsiones en el 38 % de los participantes después de 3 meses en comparación con el 6 % donde no hubo cambios en tratamiento estándar, sin que se observaran diferencias entre las dos dietas [7,8]. Otro ECA que utilizó un enfoque más relajado de la KD, la dieta Atkins modificada, demostró resultados similares [9]. Un estudio abierto sugirió una eficacia particular en niños con epilepsia debido a FCD [10].

Los ensayos clínicos de tratamiento farmacológico epigenético son prometedores y ya han sido aprobados para el cáncer [11]. Curiosamente, el AED más utilizado es el ácido valproico (VPA), en el que se descubrió la actividad inhibidora de la histona desacetilasa (HDAC) en 2001 [12]. Sin embargo, el efecto antagonizante de HDAC de VPA es considerablemente bajo en comparación con los inhibidores de HDAC de segunda generación, ácido suberoilanilida hidroxámico (SAHA, Zolinza, Vorinostat), LBH598 o Romidepsin [11]. Desafortunadamente, todos los inhibidores de HDAC conllevan el riesgo de efectos secundarios graves cuando se administran sistémicamente durante el embarazo. Sin embargo, también hay evidencia de que la maquinaria epigenética puede ser modificada por conceptos de nutrición y dieta [13]; tal concepto dietético es el KD. Se han identificado cambios en la metilación del ADN inducidos por estímulos en el cerebro posnatal [14], por lo que se puede anticipar que las modificaciones de la metilación del ADN contribuyen a la memoria molecular de las neuronas posmitóticas también en la red epileptógena. Proponemos que las terapias como la KD que se dirigen directa o indirectamente a la maquinaria epigenética podrían ser útiles para prevenir, retrasar o retardar la epilepsia resistente a los medicamentos.

Datos experimentales recientes en un modelo animal han demostrado que la KD clásica atenúa las modificaciones epigenéticas de la cromatina (es decir, metilación del ADN), un regulador maestro de la expresión génica y la adaptación funcional de la célula, modificando así la progresión de la enfermedad [15]. Esta hipótesis sugiere que los mecanismos epigenéticos juegan un papel fundamental en la epileptogénesis y que las convulsiones pueden por sí mismas inducir modificaciones epigenéticas de la cromatina, lo que agrava la condición epileptógena [15].

Realizaremos el primer ECA para la cirugía de epilepsia en niños con FCD tipo II, para evaluar prospectivamente el papel de la KD antes de la cirugía.

120 niños de 3 a 15 años con diagnóstico de displasia cortical focal (FCD) tipo II a o b (con cambios constantes en la resonancia magnética), fracaso del tratamiento de al menos dos fármacos antiepilépticos (FAE) para controlar las convulsiones continuas, con semiología de las convulsiones consistente con el inicio focal acordado para ser tratado quirúrgicamente a través de la resección de FCD y convulsiones continuas durante menos de 5 años, se incluirán en el ensayo después del consentimiento de los padres/representante legal. Los niños serán excluidos si tienen un historial de menos de dos convulsiones en los 6 meses anteriores a la aleatorización o si han usado previamente la dieta cetogénica (KD) o la administración de la KD está médicamente contraindicada. Los pacientes serán reclutados de 19 sitios europeos participantes en 8 países que realizan dieta cetogénica y cirugía de epilepsia en niños.

Se realizará un seguimiento de los participantes durante un mínimo de 24 meses y un máximo de 48 meses (según el momento de la aleatorización) después de la aleatorización. El resultado primario será el tiempo hasta la remisión de 6 meses (es decir, el tiempo para lograr un período de 6 meses sin convulsiones desde la fecha de la asignación al azar). Se evaluará la metilación del ADN en el tejido extraído en la cirugía.