Avaliação da intervenção dietética antes do tratamento cirúrgico para epilepsia (EDIBLE)

A cirurgia de epilepsia é agora um tratamento aceito e eficaz para indivíduos com epilepsia de início focal resistente a medicamentos em candidatos cuidadosamente selecionados. Além disso, apenas dois RCTs foram realizados em adultos com epilepsia do lobo temporal [1,2] e nenhum em crianças. As malformações do desenvolvimento cortical são a patologia mais comum responsável pela epilepsia focal resistente a drogas na infância [3}. Em estudos retrospectivos, a ressecção cirúrgica bem-sucedida, resultando em ausência de convulsões em malformações do desenvolvimento cortical, foi relatada em 42-87% dos casos [4], dependendo da série revisada e da integridade da ressecção. O resultado está relacionado à extensão e integridade da ressecção, mas a extensão do tecido a ser removido permanece um desafio, especialmente em pacientes muito jovens, onde os limites de uma lesão podem não ser claros e o córtex eloquente pode estar envolvido.

A DFC é um tipo específico de malformação, de áreas localizadas de córtex anormal que podem ser subdivididas em I, II e III dependendo do padrão determinado e dos tipos celulares envolvidos. Este é, por definição, um diagnóstico histológico, conforme foi recentemente classificado pela Liga Internacional Contra a Epilepsia [5]. Especificamente, o FCD tipo II geralmente pode ser sugerido por alterações características em uma ressonância magnética. Essas alterações incluem aumento da espessura cortical, desfoque da junção cortical-substância branca, aumento do sinal em imagens ponderadas em T2, uma faixa de transmanto linear ou cônica radialmente orientada de hiperintensidade T2, afinamento cortical e atrofia cerebral localizada. A FCD tipo II pode ser subdividida histopatologicamente em IIa e IIb, mas pode ser difícil distinguir entre as duas radiologicamente.

O KD é uma dieta rica em gordura com eficácia comprovada no tratamento da epilepsia resistente a drogas em crianças [6]. Um RCT realizado em crianças de 2 a 16 anos com diagnóstico de epilepsia resistente a medicamentos, utilizando um KD clássico ou de triglicerídeos de cadeia média, demonstrou redução > 50% nas convulsões em 38% dos participantes após 3 meses em comparação com 6% onde não houve alteração no tratamento padrão, sem diferença observada entre as duas dietas [7,8]. Um RCT adicional utilizando uma abordagem mais relaxada do KD, a dieta modificada de Atkins, demonstrou resultados semelhantes [9]. Um estudo aberto sugeriu eficácia particular em crianças com epilepsia devido a FCD [10].

Ensaios clínicos de tratamento farmacológico epigenético são promissores e já foram aprovados para o câncer [11]. Curiosamente, o DAE mais comumente usado é o ácido valpróico (VPA), no qual a atividade inibidora da histona desacetilase (HDAC) foi descoberta em 2001 [12]. O efeito antagonista de HDAC do VPA é, no entanto, consideravelmente baixo em comparação com os inibidores de HDAC de segunda geração, ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA, Zolinza, Vorinostat), LBH598 ou Romidepsina [11]. Infelizmente, todos os inibidores de HDAC correm o risco de efeitos colaterais graves quando administrados sistemicamente durante a gravidez. No entanto, também há evidências de que a maquinaria epigenética pode ser modificada por nutrição e conceitos dietéticos [13]; tal conceito dietético é o KD. As alterações de metilação do DNA induzidas por estímulos foram identificadas no cérebro pós-natal [14], portanto, pode-se antecipar que as modificações da metilação do DNA contribuem para a memória molecular dos neurônios pós-mitóticos também na rede epileptogênica. Propomos que terapias como a KD que visam direta ou indiretamente a maquinaria epigenética podem ser úteis para prevenir, retardar ou retardar a epilepsia resistente a medicamentos.

Dados experimentais recentes em um modelo animal mostraram que o KD clássico atenua as modificações epigenéticas da cromatina (ou seja, metilação do DNA), um regulador mestre para a expressão gênica e adaptação funcional da célula, modificando assim a progressão da doença [15]. Esta hipótese sugere que os mecanismos epigenéticos desempenham um papel fundamental na epileptogênese e que as convulsões podem por si só induzir modificações epigenéticas da cromatina, agravando a condição epileptogênica [15].

Conduziremos o primeiro RCT para cirurgia de epilepsia em crianças com FCD tipo II, para avaliar prospectivamente o papel do KD antes da cirurgia.

120 crianças de 3 a 15 anos com diagnóstico de Displasia Cortical Focal (FCD) tipo II a ou b (com alterações consistentes na RM), falha no tratamento de pelo menos duas drogas antiepilépticas (DAEs) no controle de convulsões contínuas, com semiologia convulsiva consistentes com início focal concordado em ser cirurgicamente tratável por meio de ressecção FCD e convulsões contínuas por menos de 5 anos, serão incluídos no estudo após o consentimento dos pais/representante legal. As crianças serão excluídas se tiverem um histórico de menos de duas convulsões em 6 meses antes da randomização ou se tiverem usado anteriormente a dieta cetogênica (KD) ou a administração da KD for clinicamente contraindicada. Os pacientes serão recrutados em 19 locais europeus participantes em 8 países que realizam dieta cetogênica e cirurgia de epilepsia em crianças.

Os participantes serão acompanhados por um período mínimo de 24 meses/máximo de 48 meses (dependendo do momento da randomização) após a randomização. O desfecho primário será o tempo para remissão de 6 meses (ou seja, o tempo para atingir um período de 6 meses sem crises a partir da data da randomização). O tecido removido na cirurgia será avaliado quanto à metilação do DNA.