Bewertung der diätetischen Intervention vor der chirurgischen Behandlung von Epilepsie (EDIBLE)

Die Epilepsiechirurgie ist heute eine akzeptierte und wirksame Behandlung für Personen mit medikamentenresistenter fokaler Epilepsie bei sorgfältig ausgewählten Kandidaten. Abgesehen davon wurden nur zwei RCTs bei Erwachsenen mit Temporallappenepilepsie durchgeführt [1,2] und keine bei Kindern. Fehlbildungen der kortikalen Entwicklung sind die häufigste Pathologie, die für medikamentenresistente fokale Epilepsie im Kindesalter verantwortlich ist [3]. In retrospektiven Studien wurde eine erfolgreiche chirurgische Resektion mit Anfallsfreiheit bei Fehlbildungen der kortikalen Entwicklung in 42-87 % der Fälle berichtet [4], abhängig von der untersuchten Serie und der Vollständigkeit der Resektion. Das Ergebnis hängt vom Ausmaß und der Vollständigkeit der Resektion ab, aber das Ausmaß des zu entfernenden Gewebes bleibt eine Herausforderung, insbesondere bei sehr jungen Patienten, bei denen die Grenzen einer Läsion unklar sein und ein eloquenter Cortex beteiligt sein kann.

FCD ist eine spezifische Art von Fehlbildung, bestehend aus lokalisierten Bereichen mit abnormalem Cortex, die in Abhängigkeit von dem bestimmten Muster und den beteiligten Zelltypen in I, II und III unterteilt werden können. Dies ist per Definition eine histologische Diagnose, wie sie kürzlich von der International League Against Epilepsy [5] klassifiziert wurde. Speziell FCD Typ II kann normalerweise durch charakteristische Veränderungen in einem MRT-Scan vorgeschlagen werden. Zu diesen Veränderungen gehören eine erhöhte kortikale Dicke, eine Unschärfe der Verbindung zwischen Kortikalis und weißer Substanz, ein verstärktes Signal auf T2-gewichteten Bildern, ein radial ausgerichteter linearer oder konischer Transmantelstreifen mit T2-Hyperintensität, eine kortikale Verdünnung und eine lokalisierte Hirnatrophie. FCD Typ II kann histopathologisch in IIa und IIb unterteilt werden, aber es kann radiologisch schwierig sein, zwischen den beiden zu unterscheiden.

Die KD ist eine fettreiche Diät mit nachgewiesener Wirksamkeit bei der Behandlung von arzneimittelresistenter Epilepsie bei Kindern [6]. Eine RCT, die bei Kindern im Alter von 2 bis 16 Jahren durchgeführt wurde, bei denen eine arzneimittelresistente Epilepsie diagnostiziert wurde und entweder ein klassisches oder ein mittelkettiges Triglycerid KD verwendet wurde, zeigte eine >50 %ige Verringerung der Anfälle bei 38 % der Teilnehmer nach 3 Monaten, verglichen mit 6 %, bei denen es keine Veränderung gab Standardbehandlung, wobei kein Unterschied zwischen den beiden Diäten festgestellt wurde [7,8]. Eine weitere RCT, die einen entspannteren Ansatz der KD, die modifizierte Atkins-Diät, verwendete, zeigte ähnliche Ergebnisse [9]. Eine Open-Label-Studie deutete auf eine besondere Wirksamkeit bei Kindern mit FCD-bedingter Epilepsie hin [10].

Klinische Studien zur epigenetischen pharmakologischen Behandlung sind vielversprechend und wurden bereits für Krebs zugelassen [11]. Interessanterweise ist Valproinsäure (VPA) das am häufigsten verwendete Antiepileptikum, in dem 2001 eine Aktivität als Inhibitor der Histon-Deacetylase (HDAC) entdeckt wurde [12]. Die HDAC-antagonisierende Wirkung von VPA ist jedoch im Vergleich zu HDAC-Inhibitoren der zweiten Generation, Suberoylanilidhydroxamsäure (SAHA, Zolinza, Vorinostat), LBH598 oder Romidepsin, beträchtlich gering [11]. Leider bergen alle HDAC-Inhibitoren das Risiko schwerer Nebenwirkungen, wenn sie während der Schwangerschaft systemisch verabreicht werden. Dennoch gibt es auch Hinweise darauf, dass die epigenetische Maschinerie durch Ernährung und Ernährungskonzepte modifiziert werden kann [13]; Ein solches Ernährungskonzept ist die KD. Stimulus-induzierte DNA-Methylierungsänderungen wurden im postnatalen Gehirn identifiziert [14], daher kann angenommen werden, dass DNA-Methylierungsänderungen auch im epileptogenen Netzwerk zum molekularen Gedächtnis postmitotischer Neuronen beitragen. Wir schlagen vor, dass Therapien wie die KD, die direkt oder indirekt auf die epigenetische Maschinerie abzielen, hilfreich sein könnten, um arzneimittelresistente Epilepsie zu verhindern, zu verzögern oder zu verzögern.

Neuere experimentelle Daten in einem Tiermodell haben gezeigt, dass die klassische KD epigenetische Chromatinmodifikationen (d. h. DNA-Methylierung), ein Hauptregulator für die Genexpression und funktionelle Anpassung der Zelle, wodurch der Krankheitsverlauf modifiziert wird [15]. Diese Hypothese legt nahe, dass epigenetische Mechanismen eine zentrale Rolle bei der Epileptogenese spielen und dass Anfälle selbst epigenetische Chromatinmodifikationen induzieren können, was den epileptogenen Zustand verschlimmert [15].

Wir werden die erste RCT zur Epilepsiechirurgie bei Kindern mit FCD Typ II durchführen, um die Rolle der KD vor der Operation prospektiv zu evaluieren.

120 Kinder im Alter von 3 - 15 Jahren mit Diagnose einer fokalen kortikalen Dysplasie (FCD) Typ II a oder b (mit konsistenten MRT-Veränderungen), Behandlungsversagen von mindestens zwei Antiepileptika (AEDs) zur Kontrolle anhaltender Anfälle, mit Anfallssemiologie im Einklang mit dem fokalen Beginn, der als chirurgisch behandelbar durch FCD-Resektion und anhaltenden Anfällen für weniger als 5 Jahre vereinbart wurde, werden nach Zustimmung der Eltern/gesetzlichen Vertreter in die Studie aufgenommen. Kinder werden ausgeschlossen, wenn sie in den letzten 6 Monaten vor der Randomisierung weniger als zwei Anfälle hatten oder zuvor die ketogene Diät (KD) angewendet haben oder die Verabreichung der KD aus medizinischen Gründen kontraindiziert ist. Die Patienten werden aus 19 teilnehmenden europäischen Zentren in 8 Ländern rekrutiert, die ketogene Ernährung und Epilepsieoperationen bei Kindern durchführen.

Die Teilnehmer werden für mindestens 24 Monate/maximal 48 Monate (abhängig vom Zeitpunkt der Randomisierung) nach der Randomisierung nachbeobachtet. Das primäre Ergebnis ist die Zeit bis zur 6-monatigen Remission (d. h. die Zeit bis zum Erreichen eines Zeitraums von 6 Monaten Anfallsfreiheit ab dem Datum der Randomisierung). Bei der Operation entferntes Gewebe wird auf DNA-Methylierung untersucht.