Ruokavalion interventioiden arviointi ennen leikkausta epilepsian hoitoon (EDIBLE)

Epilepsiakirurgia on nyt hyväksytty ja tehokas hoitomuoto potilaille, joilla on lääkeresistentti fokusalkuinen epilepsia huolellisesti valituilla ehdokkailla. Tätä lukuun ottamatta vain kaksi RCT-tutkimusta on tehty aikuisille ohimolohkon epilepsiassa [1,2], eikä yhtään lapsille. Kortikaalisen kehityksen epämuodostumat ovat yleisin patologia, joka on vastuussa lääkeresistentistä fokaalista epilepsiasta lapsuudessa [3}. Retrospektiivisissä tutkimuksissa onnistunutta kirurgista resektiota, joka on johtanut kohtausten vapauttamiseen aivokuoren kehityksen epämuodostumissa, on raportoitu 42–87 %:ssa tapauksista [4], riippuen tarkastetusta sarjasta ja resektion täydellisyydestä. Lopputulos liittyy resektion laajuuteen ja täydellisyyteen, mutta poistettavan kudoksen laajuus on edelleen haaste, etenkin hyvin nuorilla potilailla, joissa leesion rajat voivat olla epäselviä ja kaunopuheinen aivokuori voi olla mukana.

FCD on yksi spesifinen epämuodostuman tyyppi, joka koostuu epänormaalin aivokuoren paikallisista alueista, jotka voidaan jakaa edelleen I-, II- ja III-alueisiin määritetyn mallin ja asiaan liittyvien solutyyppien mukaan. Tämä on määritelmän mukaan histologinen diagnoosi, kuten Kansainvälinen epilepsialiitto äskettäin luokitteli [5]. Erityisesti tyypin II FCD:tä voidaan yleensä ehdottaa magneettikuvauksen tunnusomaisten muutosten perusteella. Näitä muutoksia ovat aivokuoren paksuuden lisääntyminen, aivokuoren ja valkoisen aineen liitoksen hämärtyminen, lisääntynyt signaali T2-painotetuissa kuvissa, säteittäisesti suunnattu lineaarinen tai kartiomainen transmantle-nauha T2-hyperintensiteetistä, aivokuoren oheneminen ja paikallinen aivojen atrofia. FCD tyyppi II voidaan jakaa histopatologisesti alaryhmiin IIa ja IIb, mutta näiden kahden välillä voi olla vaikeaa erottaa toisistaan ​​radiologisesti.

KD on runsasrasvainen ruokavalio, jonka tehokkuus on todistettu lääkeresistentin epilepsian hoidossa lapsilla [6]. RCT, joka tehtiin 2–16-vuotiaille lapsille, joilla oli diagnosoitu lääkeresistentti epilepsia käyttäen joko klassista tai keskipitkäketjuista triglyseridi-KD:tä, osoitti kohtausten vähentymistä >50 % 38 %:lla osallistujista 3 kuukauden jälkeen verrattuna 6 %:iin, joissa ei tapahtunut muutosta. standardihoito, eikä näiden kahden ruokavalion välillä havaittu eroa [7,8]. Toinen RCT, jossa käytettiin KD:n rennompaa lähestymistapaa, modifioitua Atkinsin ruokavaliota, osoitti samanlaisia ​​​​tuloksia [9]. Eräässä avoimessa tutkimuksessa ehdotettiin erityistä tehoa lapsilla, joilla on FCD:n aiheuttama epilepsia [10].

Epigeneettisen farmakologisen hoidon kliiniset tutkimukset ovat lupaavia, ja ne on jo hyväksytty syövän hoitoon [11]. Kiinnostavaa kyllä, yleisimmin käytetty AED on valproiinihappo (VPA), jossa histonideasetylaasi (HDAC) inhibiittoriaktiivisuus havaittiin vuonna 2001 [12]. VPA:n HDAC-antagonisoiva vaikutus on kuitenkin huomattavasti alhainen verrattuna toisen sukupolven HDAC-estäjiin suberoyylianilidihydroksaamihappoon (SAHA, Zolinza, Vorinostat), LBH598:aan tai Romidepsiiniin [11]. Valitettavasti kaikki HDAC-estäjät kantavat vakavien sivuvaikutusten riskin, kun niitä annetaan systeemisesti raskauden aikana. Siitä huolimatta on myös näyttöä siitä, että epigeneettistä koneistoa voidaan muokata ravitsemus- ja ruokavaliokonseptien avulla [13]; tällainen ruokavaliokonsepti on KD. Ärsykkeen aiheuttamia DNA-metylaatiomuutoksia on tunnistettu postnataalisissa aivoissa [14], joten voidaan olettaa, että DNA:n metylaatiomodifikaatiot edistävät postmitoottisten hermosolujen molekyylimuistia myös epileptogeenisessä verkossa. Ehdotamme, että KD:n kaltaiset hoidot, jotka kohdistuvat suoraan tai epäsuorasti epigeneettiseen koneistoon, voisivat olla hyödyllisiä lääkeresistentin epilepsian ehkäisyssä, viivästyksessä tai hidastamisessa.

Viimeaikaiset kokeelliset tiedot eläinmallissa ovat osoittaneet, että klassinen KD vaimentaa epigeneettisiä kromatiinimodifikaatioita (esim. DNA-metylaatio), geeniekspression ja solun toiminnallisen mukautumisen pääsäätelijä, mikä muuttaa taudin etenemistä [15]. Tämä hypoteesi viittaa siihen, että epigeneettisillä mekanismeilla on keskeinen rooli epileptogeneesissä ja että kohtaukset voivat itsessään aiheuttaa epigeneettisiä kromatiinimuutoksia, mikä pahentaa epileptogeenistä tilaa [15].

Teemme ensimmäisen RCT-tutkimuksen epilepsiakirurgiaan lapsille, joilla on FCD tyyppi II, jotta voimme arvioida KD:n roolia ennakoivasti ennen leikkausta.

120 3–15-vuotiasta lasta, joilla on diagnosoitu tyypin II a tai b fokaalinen aivokuoren dysplasia (FCD) (joissa on johdonmukaisia ​​MRI-muutoksia), vähintään kahden epilepsialääkkeen (AED) hoidon epäonnistuminen jatkuvien kohtausten hallinnassa, kohtausten semiologia Yhteensopiva fokaalisen puhkeamisen kanssa, joka on sovittu olevan kirurgisesti hoidettavissa FCD-resektiolla ja jatkuvilla kohtauksilla alle 5 vuotta, sisällytetään tutkimukseen vanhempien/laillisen edustajan suostumuksella. Lapset suljetaan pois, jos heillä on ollut vähemmän kuin kaksi kohtausta 6 kuukauden aikana ennen satunnaistamista tai he ovat aiemmin käyttäneet ketogeenistä ruokavaliota (KD) tai KD:n antaminen on lääketieteellisesti vasta-aiheista. Potilaita rekrytoidaan 19 osallistuvasta eurooppalaisesta toimipisteestä kahdeksassa maassa, joissa tehdään ketogeenistä ruokavaliota ja epilepsialeikkauksia lapsille.

Osallistujia seurataan satunnaistamisen jälkeen vähintään 24 kuukautta / enintään 48 kuukautta (riippuen satunnaistamisen ajoituksesta). Ensisijainen tulos on aika 6 kuukauden remissioon (eli aika saavuttaa 6 kuukauden kohtausvapaa ajanjakso satunnaistamisen päivämäärästä). Leikkauksessa poistetun kudoksen DNA-metylaatio arvioidaan.