Evaluering af diætintervention før kirurgisk behandling for epilepsi (EDIBLE)

Epilepsikirurgi er nu en accepteret og effektiv behandling for personer med lægemiddelresistent fokal debut epilepsi hos nøje udvalgte kandidater. Bortset fra dette er der kun udført to RCT'er hos voksne med temporallapsepilepsi [1,2], og ingen hos børn. Misdannelser af kortikal udvikling er den mest almindelige patologi, der er ansvarlig for lægemiddelresistent fokal epilepsi i barndommen [3}. I retrospektive undersøgelser er vellykket kirurgisk resektion, der resulterer i anfaldsfrihed i misdannelser af kortikal udvikling, blevet rapporteret i 42-87% af tilfældene [4], afhængig af den gennemgåede serie og fuldstændigheden af ​​resektionen. Resultatet er relateret til omfanget og fuldstændigheden af ​​resektion, men omfanget af væv, der skal fjernes, er fortsat en udfordring, især hos meget unge patienter, hvor grænserne for en læsion kan være uklare, og veltalende cortex kan være involveret.

FCD er en specifik type misdannelse, af lokaliserede områder med abnorm cortex, der kan underinddeles i I, II og III afhængigt af det bestemte mønster og involverede celletyper. Dette er per definition en histologisk diagnose, som for nylig blev klassificeret af International League Against Epilepsy [5]. Specifikt FCD type II kan normalt foreslås af karakteristiske ændringer på en MR-scanning. Disse ændringer omfatter øget kortikal tykkelse, sløring af kortikal-hvidstofforbindelsen, øget signal på T2-vægtede billeder, en radialt orienteret lineær eller konisk transmantelstrimmel af T2 hyperintensitet, kortikal udtynding og lokaliseret hjerneatrofi. FCD type II kan opdeles histopatologisk i IIa og IIb, men det kan være svært at skelne mellem de to radiologisk.

KD er en fedtrig diæt med en dokumenteret effekt i behandlingen af ​​lægemiddelresistent epilepsi hos børn [6]. En RCT udført hos børn i alderen 2-16 år diagnosticeret med lægemiddelresistent epilepsi under anvendelse af enten et klassisk eller mellemkædet triglycerid KD, viste >50 % reduktion i anfald hos 38 % af deltagerne efter 3 måneder sammenlignet med 6 %, hvor der ikke var nogen ændring i standardbehandling, uden forskel set mellem de to diæter [7,8]. En yderligere RCT, der anvender en mere afslappet tilgang til KD, den modificerede Atkins-diæt, viste lignende resultater [9]. Et åbent studie antydede særlig effekt hos børn med epilepsi på grund af FCD [10].

Kliniske forsøg med epigenetisk farmakologisk behandling er lovende og er allerede blevet godkendt til cancer [11]. Spændende nok er den mest almindeligt anvendte AED valproinsyre (VPA), hvori histon deacetylase (HDAC) hæmmer aktivitet blev opdaget i 2001 [12]. Den HDAC-antagoniserende effekt af VPA er imidlertid betydeligt lav sammenlignet med andengenerations HDAC-hæmmere suberoylanilid hydroxamsyre (SAHA, Zolinza, Vorinostat), LBH598 eller Romidepsin [11]. Desværre bærer alle HDAC-hæmmere risikoen for alvorlige bivirkninger, når de administreres systemisk under graviditet. Ikke desto mindre er der også bevis for, at det epigenetiske maskineri kan modificeres af ernærings- og diætkoncepter [13]; sådan et kostkoncept er KD. Stimulus-inducerede DNA-methyleringsændringer er blevet identificeret i postnatal hjerne [14], og det kan derfor forventes, at DNA-methyleringsmodifikationer bidrager til den molekylære hukommelse af postmitotiske neuroner også i det epileptogene netværk. Vi foreslår, at terapier såsom KD, der direkte eller indirekte retter sig mod det epigenetiske maskineri, kan være nyttige til at forebygge, forsinke eller retardere lægemiddelresistent epilepsi.

Nylige eksperimentelle data i en dyremodel har vist, at den klassiske KD dæmper epigenetiske kromatinmodifikationer (dvs. DNA-methylering), en masterregulator for genekspression og funktionel tilpasning af cellen, og derved modificere sygdomsprogression [15]. Denne hypotese antyder, at epigenetiske mekanismer spiller en central rolle i epileptogenese, og at anfald i sig selv kan inducere epigenetiske kromatinmodifikationer, hvilket forværrer den epileptogene tilstand [15].

Vi vil udføre den første RCT for epilepsikirurgi hos børn med FCD type II, for prospektivt at evaluere rollen af ​​KD før operationen.

120 børn i alderen 3 - 15 år med diagnosen Focal Cortical Dysplasia (FCD) type II a eller b (med konsekvente MR-ændringer), behandlingssvigt af mindst to antiepileptiske lægemidler (AED'er) til at kontrollere vedvarende anfald, med anfaldssemiologi i overensstemmelse med fokal debut, der er aftalt at kunne behandles kirurgisk gennem FCD-resektion og fortsatte anfald i mindre end 5 år, vil blive inkluderet i forsøget efter samtykke fra forældre/juridisk repræsentant. Børn vil blive udelukket, hvis de har en historie med mindre end to anfald inden for 6 måneder før randomisering, eller de tidligere har brugt den ketogene diæt (KD), eller administration af KD er medicinsk kontraindiceret. Patienter vil blive rekrutteret fra 19 deltagende europæiske steder i 8 lande, der udfører ketogen diæt og epilepsikirurgi hos børn.

Deltagerne vil blive fulgt op i minimum 24 måneder/maksimum 48 måneder (afhængigt af tidspunktet for randomisering) efter randomisering. Det primære resultat vil være tid til 6 måneders remission (dvs. tiden til at opnå en periode på 6 måneders anfaldsfrihed fra datoen for randomisering). Væv fjernet ved operationen vil blive vurderet for DNA-methylering.