간질에 대한 외과적 치료 전 식이 중재 평가 (EDIBLE)
국소 피질 이형성증 II형의 결과 간질 소아에서 케토제닉 식이 요법을 사전에 치료하거나 하지 않은 절제 수술 후 발작 완화 결과를 비교하기 위한 무작위 대조 시험
연구 개요
상세 설명
간질 수술은 이제 엄선된 후보자의 약물 내성 국소 발병 간질을 가진 개인에게 허용되고 효과적인 관리입니다. 이 외에도 성인 측두엽 간질[1,2]에서 단 2건의 RCT가 수행되었으며 어린이에게는 수행되지 않았습니다. 피질 발달의 기형은 어린 시절의 약물 내성 국소 간질을 일으키는 가장 흔한 병리입니다[3}. 후향적 연구에서 피질 발달 기형에서 발작이 없는 성공적인 외과적 절제가 사례의 42-87%에서 보고되었으며[4], 검토된 시리즈와 절제의 완전성에 따라 다릅니다. 결과는 절제의 범위 및 완전성과 관련이 있지만, 제거할 조직의 범위는 특히 병변의 한계가 불분명하고 웅변 피질이 관련될 수 있는 아주 어린 환자의 경우 여전히 문제로 남아 있습니다.
FCD는 결정된 패턴과 관련 세포 유형에 따라 I, II 및 III으로 세분될 수 있는 비정상적인 피질의 국소화된 영역의 특정 유형의 기형입니다. 이것은 국제간질연맹(International League Against Epilepsy)[5]에 의해 최근에 분류된 조직학적 진단으로 정의됩니다. 구체적으로 FCD 유형 II는 일반적으로 MRI 스캔의 특성 변화로 제안할 수 있습니다. 이러한 변화에는 피질 두께 증가, 피질-백질 접합부의 흐려짐, T2 강조 영상의 신호 증가, T2 고강도의 방사상으로 지향된 선형 또는 원추형 트랜스맨틀 스트립, 피질 얇아짐 및 국소화된 뇌 위축이 포함됩니다. FCD 유형 II는 조직병리학적으로 IIa와 IIb로 세분될 수 있지만 방사선학적으로 둘을 구별하기 어려울 수 있습니다.
KD는 소아의 약물 내성 간질 치료에 효능이 입증된 고지방식이이다[6]. 고전적 또는 중쇄 트리글리세리드 KD를 사용하여 약물 내성 간질로 진단된 2-16세 어린이에서 수행된 RCT는 3개월 후 참가자의 38%에서 발작이 >50% 감소한 것으로 나타났습니다. 표준 치료, 두 다이어트 사이에 차이가 보이지 않습니다[7,8]. 수정된 Atkins 다이어트인 KD의 보다 편안한 접근 방식을 활용한 추가 RCT에서도 비슷한 결과가 나타났습니다[9]. 한 오픈 라벨 연구는 FCD로 인한 간질이 있는 어린이에게 특별한 효능을 제안했습니다[10].
후생유전학적 약물 치료의 임상 시험은 유망하며 이미 암에 대해 승인되었습니다[11]. 흥미롭게도 가장 일반적으로 사용되는 AED는 2001년에 HDAC(histone deacetylase) 억제제 활성이 발견된 valproic acid(VPA)입니다[12]. 그러나 VPA의 HDAC 길항 효과는 2세대 HDAC 억제제인 suberoylanilide hydroxamic acid(SAHA, Zolinza, Vorinostat), LBH598 또는 Romidepsin[11]에 비해 상당히 낮습니다. 불행하게도, 모든 HDAC 억제제는 임신 중에 전신적으로 투여될 때 심각한 부작용의 위험이 있습니다. 그럼에도 불구하고, 후생유전학적 기계가 영양 및 식이 개념에 의해 수정될 수 있다는 증거도 있습니다[13]. 그러한 다이어트 개념이 KD입니다. 자극에 의해 유발된 DNA 메틸화 변화는 출생 후 뇌에서 확인되었으며[14], 따라서 DNA 메틸화 변형이 간질 네트워크에서도 유사분열 후 뉴런의 분자 기억에 기여할 것으로 예상할 수 있습니다. 우리는 후생유전학 기계를 직간접적으로 표적으로 하는 KD와 같은 치료법이 약물 내성 간질을 예방, 지연 또는 지연시키는 데 도움이 될 수 있다고 제안합니다.
동물 모델의 최근 실험 데이터에 따르면 고전적인 KD는 후생적 염색질 변형(즉, DNA 메틸화), 유전자 발현 및 세포의 기능적 적응을 위한 마스터 조절자로서 질병 진행을 수정합니다[15]. 이 가설은 후생적 기전이 간질 발생에 중추적인 역할을 하며 발작 자체가 후성적 염색질 변형을 유도하여 간질 발생 상태를 악화시킬 수 있음을 시사합니다[15].
우리는 수술 전 KD의 역할을 전향적으로 평가하기 위해 FCD II형 소아 간질 수술을 위한 첫 번째 RCT를 실시할 것입니다.
국소 피질 이형성증(FCD) 유형 II a 또는 b(일관적인 MRI 변화 포함) 진단을 받은 3~15세 어린이 120명, 지속적인 발작 조절에 있어 최소 두 가지 항경련제(AED) 치료 실패, 발작 기호학 FCD 절제를 통해 외과적으로 치료할 수 있고 5년 미만 동안 지속되는 발작을 통해 치료할 수 있다고 동의한 초점 발병과 일치하는 것은 부모/법정 대리인 동의 후 임상시험에 포함됩니다. 어린이는 무작위 배정 전 6개월 동안 2회 미만의 발작 이력이 있거나 이전에 케토제닉 식이요법(KD)을 사용했거나 KD 투여가 의학적으로 금기인 경우 제외됩니다. 8개국의 19개 참여 유럽 사이트에서 어린이에게 케톤식이 요법과 간질 수술을 시행하는 환자를 모집합니다.
참가자는 무작위 배정 후 최소 24개월/최대 48개월(무작위 배정 시기에 따라 다름) 동안 후속 조치를 받게 됩니다. 1차 결과는 관해 6개월까지의 시간(즉, 무작위배정 날짜로부터 6개월 동안 발작이 없는 기간을 달성하는 시간)이 될 것입니다. 수술 시 제거된 조직은 DNA 메틸화에 대해 평가될 것입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 해당 없음
연락처 및 위치
연구 장소
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Bielefeld, 독일, 33617
- Krakenhaus Mara Maraweg
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Vogtareuth, 독일, 83569
- Schpn Klinik Vogtareuth
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Maryland
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Baltimore, Maryland, 미국, 21218
- Johns Hopkins Hospital
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Geneva, 스위스, CH-1211
- Hopitaux Universitaires de Geneve
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Birmingham, 영국, B4 6NH
- Birmingham Childrens Hospital
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Bristol, 영국, BS2 8AE
- Bristol Childrens Hospital
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Edinburgh, 영국, EH9 1LF
- Royal Hospital for Sick Children
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London, 영국, WC1N 3JH
- Great Ormond Street Hospital for Children NHS Trust
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Manchester, 영국, M27 4HA
- Manchester Childrens Hospital
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Vienna, 오스트리아
- Medical University Vienna
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Florence, 이탈리아, 50139
- Childrens Hospital Meyer
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Rome, 이탈리아, 00165
- Ospedale Pediatric Bambino Gesu
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Prague, 체코
- Motol University Hospital
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Lyon, 프랑스, 69500
- Hospices Civil de Lyon
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Strasbourg, 프랑스, 67098
- Hôpital de Hautepierre
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 3세 - 15세 어린이;
- FCD 유형 II a 또는 b의 진단과 일치하는 MRI 변화;
- 무작위 배정 전 지난 6개월 동안 2회 이상의 간질 발작의 병력;
- 초점 발병과 일치하는 발작 기호학, 수술 전 논의 후 외과적으로 치료할 수 있다고 동의함.
- 동의할 의사가 있는 부모/법정 대리인.
제외 기준:
- KD의 이전 사용;
- FCD 절제를 위한 외과적 후보가 아닙니다.
- KD의 투여는 의학적으로 금기입니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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활성 비교기: A: 전통적인 케토제닉 식단
KD는 단식이 몸에 미치는 영향을 모방하도록 설계된 고지방, 저탄수화물, 저단백 식단입니다.
탄수화물과 단백질의 비율이 2:1에서 4:1인 긴 사슬 지방을 활용하여 현지 표준화된 클래식 KD 프로토콜에 따라 계산하여 투여합니다.
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고지방 저탄수화물 저단백 식단.
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간섭 없음: B: 전처리 없음
수술을 진행하기로 결정한 후 이 팔에 무작위 배정되면 일상적인 임상 실습에 따라 수술 날짜가 지정됩니다.
KD 전처리는 수행되지 않습니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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6개월 완화까지의 시간
기간: 33개월
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무작위 배정 날짜로부터 6개월 동안 발작이 없는 기간을 달성하는 데 걸리는 시간 사전 치료된 KD 그룹 대 사전 치료되지 않은 그룹
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33개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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무작위배정 날짜로부터 최초 발작까지의 시간;
기간: 33개월
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무작위배정 날짜로부터 첫 번째 발작까지의 시간, KD 전처리군 대 전처리군
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33개월
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무작위 배정 후 12개월 차도까지의 시간
기간: 45개월
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무작위배정일로부터 발작으로부터 12개월 차도까지의 시간, KD 전처리군 대 전처리군
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45개월
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무작위배정 후 24개월 차도까지의 시간(추적을 위한 충분한 시간이 있는 경우)
기간: 45개월
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무작위배정 날짜로부터 발작으로부터 24개월 차도까지 걸리는 시간, KD 전처리군 대 전처리군
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45개월
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12세(추적을 위한 충분한 시간이 있는 경우 24개월)의 삶의 질
기간: 45개월
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KINDL 설문지에 의해 결정된 바와 같이, 전처리군과 비처리군의 비교
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45개월
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무작위 배정 후 12개월(및 후속 조치를 위한 충분한 시간이 있는 경우 24개월)에 적응 행동 평가;
기간: 45개월
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Vineland 적응 행동 척도로 측정한 KD 전처리군과 미처치군 사이의 신경발달 변화 비교
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45개월
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전처리되지 않은 어린이와 비교하여 케톤식이 요법으로 사전 처리된 어린이의 조직(DNA)의 메틸화 변화
기간: 60개월
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수술 시 절제된 조직에서 측정
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60개월
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KD 치료 후 말초 DNA(혈소판)의 변화
기간: 60개월
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KD 이후 채취한 샘플에서 측정
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60개월
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절제 수술 후 즉각적인 AE의 비율(즉, 30일 이내 수술 합병증)
기간: 45개월
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그룹 간 비교에서, KD로 전처리된 그룹은 그렇지 않은 그룹에 비해
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45개월
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일반적인 AE 발생 비교
기간: 60개월
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그룹 간 비교에서, KD로 전처리된 그룹은 그렇지 않은 그룹에 비해
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60개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: J Helen Cross, MB ChB PhD, UCL-London
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Gottlicher M, Minucci S, Zhu P, Kramer OH, Schimpf A, Giavara S, Sleeman JP, Lo Coco F, Nervi C, Pelicci PG, Heinzel T. Valproic acid defines a novel class of HDAC inhibitors inducing differentiation of transformed cells. EMBO J. 2001 Dec 17;20(24):6969-78. doi: 10.1093/emboj/20.24.6969.
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