Valutazione dell'intervento dietetico prima del trattamento chirurgico per l'epilessia (EDIBLE)

La chirurgia dell'epilessia è ora una gestione accettata ed efficace per le persone con epilessia ad esordio focale resistente ai farmaci in candidati accuratamente selezionati. A parte questo, solo due RCT sono stati eseguiti negli adulti con epilessia del lobo temporale [1,2] e nessuno nei bambini. Le malformazioni dello sviluppo corticale sono la patologia più comune responsabile dell'epilessia focale resistente ai farmaci nell'infanzia [3}. In studi retrospettivi, nel 42-87% dei casi è stata riportata una resezione chirurgica di successo con conseguente libertà da crisi epilettiche nelle malformazioni dello sviluppo corticale [4], a seconda della serie esaminata e della completezza della resezione. L'esito è correlato all'estensione e alla completezza della resezione, ma l'estensione del tessuto da rimuovere rimane una sfida, specialmente nei pazienti molto giovani, dove i limiti di una lesione possono essere poco chiari e può essere coinvolta la corteccia eloquente.

La FCD è un tipo specifico di malformazione, di aree localizzate di corteccia anormale che possono essere suddivise in I, II e III a seconda del modello determinato e dei tipi cellulari coinvolti. Questa è per definizione una diagnosi istologica come è stata recentemente classificata dalla International League Against Epilepsy [5]. In particolare, la FCD di tipo II può solitamente essere suggerita da cambiamenti caratteristici su una scansione MRI. Questi cambiamenti includono un aumento dello spessore corticale, l'offuscamento della giunzione corticale-sostanza bianca, un aumento del segnale sulle immagini pesate in T2, una striscia transmantle lineare o conica orientata radialmente di iperintensità T2, assottigliamento corticale e atrofia cerebrale localizzata. La FCD di tipo II può essere suddivisa istopatologicamente in IIa e IIb, ma può essere difficile distinguerle radiologicamente.

La KD è una dieta ricca di grassi con una comprovata efficacia nel trattamento dell'epilessia farmacoresistente nei bambini [6]. Un RCT eseguito su bambini di età compresa tra 2 e 16 anni con diagnosi di epilessia resistente ai farmaci utilizzando un trigliceride a catena classica o media KD, ha dimostrato una riduzione > 50% delle crisi nel 38% dei partecipanti dopo 3 mesi rispetto al 6% in cui non vi era alcun cambiamento nella trattamento standard, senza alcuna differenza tra le due diete [7,8]. Un ulteriore RCT che utilizza un approccio più rilassato della KD, la dieta Atkins modificata, ha dimostrato risultati simili [9]. Uno studio in aperto ha suggerito una particolare efficacia nei bambini con epilessia dovuta a FCD [10].

Gli studi clinici sul trattamento farmacologico epigenetico sono promettenti e sono già stati approvati per il cancro [11]. Curiosamente, l'AED più comunemente usato è l'acido valproico (VPA), in cui l'attività dell'inibitore dell'istone deacetilasi (HDAC) è stata scoperta nel 2001 [12]. L'effetto antagonista dell'HDAC del VPA è, tuttavia, considerevolmente basso rispetto agli inibitori dell'HDAC di seconda generazione suberoilanilide acido idrossamico (SAHA, Zolinza, Vorinostat), LBH598 o Romidepsin [11]. Sfortunatamente, tutti gli inibitori dell'HDAC comportano il rischio di gravi effetti collaterali se somministrati per via sistemica durante la gravidanza. Tuttavia, ci sono anche prove che il meccanismo epigenetico può essere modificato dalla nutrizione e dai concetti dietetici [13]; un tale concetto dietetico è il KD. I cambiamenti della metilazione del DNA indotti dallo stimolo sono stati identificati nel cervello postnatale [14], quindi si può prevedere che le modifiche della metilazione del DNA contribuiscono alla memoria molecolare dei neuroni postmitotici anche nella rete epilettogena. Proponiamo che terapie come la KD che prendono di mira direttamente o indirettamente il meccanismo epigenetico potrebbero essere utili per prevenire, ritardare o ritardare l'epilessia resistente ai farmaci.

Recenti dati sperimentali in un modello animale hanno dimostrato che la KD classica attenua le modificazioni epigenetiche della cromatina (es. metilazione del DNA), un regolatore principale per l'espressione genica e l'adattamento funzionale della cellula, modificando così la progressione della malattia [15]. Questa ipotesi suggerisce che i meccanismi epigenetici giocano un ruolo fondamentale nell'epilettogenesi e che le convulsioni possono di per sé indurre modificazioni epigenetiche della cromatina, aggravando la condizione epilettogena [15].

Condurremo il primo RCT per la chirurgia dell'epilessia nei bambini con FCD di tipo II, per valutare in modo prospettico il ruolo della KD prima dell'intervento.

120 bambini di età compresa tra 3 e 15 anni con diagnosi di displasia corticale focale (FCD) di tipo II a o b (con consistenti alterazioni della risonanza magnetica), fallimento del trattamento di almeno due farmaci antiepilettici (AED) nel controllo delle crisi continue, con semiologia delle crisi coerente con l'esordio focale concordato per essere trattabile chirurgicamente mediante resezione FCD e convulsioni continue per meno di 5 anni, sarà incluso nello studio dopo il consenso dei genitori/rappresentante legale. I bambini saranno esclusi se hanno una storia di meno di due crisi epilettiche nei 6 mesi precedenti la randomizzazione o se hanno precedentemente utilizzato la dieta chetogenica (KD) o la somministrazione della KD è controindicata dal punto di vista medico. I pazienti saranno reclutati da 19 siti europei partecipanti in 8 paesi che intraprendono la dieta chetogenica e la chirurgia dell'epilessia nei bambini.

I partecipanti saranno seguiti per un minimo di 24 mesi/massimo 48 mesi (a seconda della tempistica della randomizzazione) dopo la randomizzazione. L'esito primario sarà il tempo di remissione di 6 mesi (ovvero il tempo per raggiungere un periodo di 6 mesi di libertà dalle crisi dalla data di randomizzazione). Il tessuto rimosso durante l'intervento chirurgico sarà valutato per la metilazione del DNA.