左側結腸癌の病期分類および血管新生の評価のための内視鏡的超音波およびコントラスト増強

はじめに 背景: 結腸直腸癌は、消化管の最も一般的な癌である世界的な健康負担を表しています。 結腸直腸癌を発症する生涯リスクは 5% ですが、デンマークで診断された病気で現在生存している患者の総数は 30,000 人と推定されています。 忍耐。 症例の約 70% は結腸に関係し、残りの 30% は肛門と直腸に関係しています。 死亡率はその高い転移能力と密接に関連しているため、予後は診断時の段階に強く依存します。

血管新生: 血管新生は、腫瘍の増殖とその転移の可能性において重要な役割を果たしており、進行した結腸直腸癌の標的治療だけでなく、予後の層別化にも影響を与える可能性があるため、過去数年間で多くの注目を集めてきました。 ほとんどのがんは、新たに形成された腫瘍細胞に栄養を与えるために、新しい毛細血管ネットワークの発達にしっかりと依存しています。 これらの新しく開発された血管は通常透過性が高く、全身循環中の腫瘍細胞のアクセスを可能にし、転移の進行につながります。 進行性結腸直腸癌患者に対する現在の治療戦略には、血管新生を標的とする細胞毒性療法と生物学的療法を組み合わせたレジメンが含まれます。 したがって、腫瘍血管分布の機能的イメージングに基づいて、治療過程の早い段階で抗血管新生剤の有効性を評価するための代替の画像検査を見つけることに大きな関心があります。 抗血管新生薬による治療によって進行疾患患者の生存に見られる利点は、ステージ III がんまたは高リスクのステージ II がん患者のネオアジュバント設定またはアジュバント設定に変換できる可能性があります。

病期分類: 腫瘍は、悪性腫瘍の TNM 分類 (TNM) によって記述されます。

結腸および直腸がんの術前の正確な病期分類は、患者の治療法を決定する主な要因であり、結果に大きな影響を与える可能性があります。 コンピューター断層撮影 (CT) スキャンを使用した結腸腫瘍の T 期の予後と判定は、文献で広く議論されています。 超音波内視鏡 (EUS) は、CT と比較して、直腸がんのステージング ツールとして最適であることが示唆されていますが、結腸がんはまだ調査されていません。

デンマーク国立腸がんスクリーニング プログラムにより、発見される早期がんの数が増加しています。 近年、上皮内直腸癌（T0または（T1 / T2N0M0））癌患者の局所治療がますます受け入れられるようになり、高齢者、併存疾患、またはその他の脆弱な患者の治療に新たな道が開かれました。 スクリーニング プログラムの結果として、臨床医は当然、早期結腸癌の根治的切除か局所切除かという治療の選択に関して、新たなジレンマに陥ることになります。 大腸癌切除の重要な問題は、壁内浸潤の程度とリンパ節転移の有無です。

EUS: 超音波内視鏡 (EUS) は、内視鏡の先端に取り付けられた超音波トランスデューサーからなる方法です。 結腸と直腸のイメージングと介入の両方に役立つように進化しました。 治験責任医師は、結腸がんの評価に 360° ビューを備えたラジアル アレイ内視鏡を使用することを選択しました。 消化管壁の層を描写する EUS の能力は、消化管がんの病期分類に有用な方法であることが証明されています。 血管内の血流の画像化と血流の速度と流れの方向の評価は、ドップラー超音波検査を使用して実行できます。 腫瘍灌流のさらなる評価は、低機械コント​​ラスト強化内視鏡超音波 (CE-EUS) によっても実行できます。 これは、腫瘍灌流の低侵襲評価を可能にする高解像度技術です。

医学および生物学における超音波の欧州連合協会 (EFSUMB) ガイドラインによると、造影超音波 (CE-EUS) を利用して、転移性消化管間質腫瘍 (GIST) や腎細胞などの腫瘍における生物学的療法に対する早期反応を評価できます。がんまたは肝細胞がん。 同様のアプローチは、CE-EUS を使用した CRC 患者ではまだテストされていません。

この博士号では左側の結腸癌のみに焦点を当てることを選択した研究は、左側の結腸癌のみに焦点を当てることを選択しました。これは、それらがすべての結腸癌の約 70% を構成し、技術的に横行腫瘍や右側の腫瘍よりも容易に到達できるため、研究がより実行可能になるためです。 研究者らは、左側の結腸がんを、近位に左屈曲部を含み、遠位に歯状線から 15 cm までのがんとして定義しました。

目的 EUS が左側結腸癌の病期評価に使用できるかどうかを調べ、内視鏡超音波灌流評価が腫瘍血管マーカーの免疫組織化学的パラメーターを含む組織病理学的パラメーターと相関するかどうかを調べること。

プロジェクトの説明研究は4つのサブ研究で構成されています。

1. 左側結腸癌における T 期および N 期の評価のための超音波内視鏡 仮説: EUS は、左側の腫瘍における T 期および N 期を正確に決定する実行可能な病期分類方法です。

   目的: 特に筋肉腫瘍浸潤 (筋層) と悪性が疑われる局所リンパ節の検出率に関して、EUS を伴う左側結腸癌を調査すること。

   デザイン: 前向きコホート研究。 方法: Køge/Roskilde and Herlev Hospital で手術が予定され、組織学的に左側結腸癌と判定された患者はすべて研究に含まれ、EUS 評価を受けます。 患者はCTスキャンを受け、このスキャンに従って術前に病期分類されます。 感度と特異度は、筋肉の浸潤に関して、EUS と病理標本について計算されます。 以前の出版物に基づいて、「悪い」腫瘍 (= T4 + T3 で 5 mm を超える筋肉浸潤) と「良い」腫瘍 (= T1 - T3 で筋肉への浸潤が 5 mm 未満) の患者間の分布は、次のようになると予想されます。それぞれ 45% と 55% です。 80% の検出力と 5% のタイプ 1 エラーで、研究者は 74 人の患者を含めて、90% の期待感度と 95% 信頼区間の下限を 75% にします。 治験責任医師は、35 人の患者を含めた後、中間分析を行います。 観測された感度が 80% を下回る場合、研究は終了し、メソッド開発に重点が置かれます。 感度が 80% を超える場合、74 人の患者が含まれるまで、研究への組み込みが継続されます。

   結果: 結果の測定は、組織学的段階および CT スキャン段階と比較した EUS 段階になります。

2. 左側結腸癌における内視鏡的灌流評価と免疫組織化学パラメータとの相関関係 仮説: EUS は、左側結腸癌の血管特性を決定するための実行可能な診断法です。

目的: 左側結腸癌の定量的および定性的な EUS パラメータを造影 EUS イメージングで調査すること。

デザイン: 前向きコホート研究。 方法: 研究 2 のコホートで EUS 病期分類が実施された場合、腫瘍灌流のさらなる評価は、低機械的コントラスト強化内視鏡超音波 (CE-EUS) によって行われます。 パワードップラー血管分布指数が計算され、腫瘍灌流の尺度として使用されます。 腫瘍灌流の量は、以前に血管密度と強い相関関係を示していました。 cm3あたりの腫瘍組織の灌流（自動ピクセル分析）は、組織学的に決定された血管密度と比較されます。 この研究は探索的であり、現在の文献に基づいてサンプルサイズを計算することはできません。

結果: 結果の測定値は、左側結腸癌の組織病理学的血管特性に相関する内視鏡超音波灌流パラメータになります (例: CD31染色および二重染色技術によって測定された微小血管密度）。

リスクと副作用:

EUS 中に合併症が発生することがありますが、まれです。 これらは腫瘍からの出血で構成されています。これは、スコープを配置するときに腫瘍塊が非常に脆弱である可能性があるためです。 出血は自己制限的です。 腸の穿孔は非常にまれです。 EUS 病期診断手順と内視鏡による灌流評価には、全体で約 10 ～ 15 分かかります。 SonoVue® は腎毒性がなく、過敏症や重度のアレルギーの発生率は現在の X 線治療薬よりも低く、他の磁気共鳴造影剤と同等です。 SonoVue® は EU 諸国で臨床使用が承認されており、造影剤の投与による副作用の発生率は非常に低いことが示されました。

位置：

データ収集は、ヘルレフ大学病院の外科、内視鏡検査部門、およびケーゲ/ロスキレ大学病院で行われます。 内視鏡検査は主に Herlev 病院で行われますが、必要な EUS 機器が提供される場合は Køge 病院でも行われます。 そうでない場合、Køge and Roskilde Hospital の患者は Herlev Hospital で検査されます。 組織病理学的分析は、ヘルレフ大学病院およびロスキレ大学病院の病理学科で日常的に行われている結腸直腸癌の標準プロトコルに従います。

結果の普及:

肯定的、否定的、決定的でないすべての結果は、国内および国際会議で発表されます。 結果は、マリー ルイーズ マルムストロムを筆頭著者とする査読付きジャーナルに投稿されます。

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この研究プロジェクトは、主任監督者である Peter Vilmann, MD, DMSc によって開始されました。 プロジェクトに関連する費用は、主任監督者の部門予算と外部資金からサポートされます。 EUS 機器はすでに Herlev の内視鏡部門で利用可能であり、Køge/Roskilde 病院の機器への資金提供は、地域の研究評議会で申請されています。 治験責任医師の給与の財源は、民間資金と公的資金で申請されています。

倫理：

この研究は倫理的に承認されており (H-4-2014-075)、datatilsynet で承認されています。 実施された試験は、www.clinicaltrials.gov に登録されています。 ICMJE (医学雑誌編集者の国際委員会) の要請による。 研究対象は、研究に含める前に、書面および口頭の情報に基づいて、インフォームドコンセントを提供する必要があります。 参加者は、研究の実施中に発生する可能性のある副作用、リスク、または予定外のイベントについて通知されます。 最小限のリスクよりも、将来の患者ケアへの潜在的な影響の方が重要です。 研究は、参加者の精神的および身体的完全性に関して実施されます。

参加者からインフォームドコンセントを得る際のガイドライン:

十分な情報に基づく、研究対象者からの署名付きの同意は、試験に含めるための重要な基準です。 書面および口頭の両方の情報が、主任研究者またはプロジェクトを詳細に説明する資格のある他の医療関係者のいずれかによって、研究の各候補者に提供されます。 患者は、2 人目の人物が存在する可能性があることを知らされます (例: 介護者、親戚）が面接に同席すること。 コミュニケーションが途切れることのないよう、面接は個室で行います。 面接では、予測可能なリスクと副作用、期待される結果、研究の利点を含むプロジェクトの読みやすいプレゼンテーションを含む、口頭および書面の形式で、プロジェクトに関する詳細情報がカバーされます。

被験者は、がん患者の完全な治療前評価のために規定された制限時間を超えないように注意し、プロジェクトがルーチンを妨げないように注意しながら、同意を与える前にいくらかの熟考時間（24〜48時間）を持つ権利があります。患者の臨床調査と治療。