Ultrasuoni endoscopici e potenziamento del contrasto per la stadiazione e la valutazione dell'angiogenesi dei tumori del colon del lato sinistro

Introduzione Contesto: il carcinoma del colon-retto rappresenta un onere sanitario globale essendo il tumore più comune del tratto digerente. Il rischio nel corso della vita di sviluppare un carcinoma del colon-retto è del 5%, mentre il numero complessivo di pazienti attualmente vivi con malattia diagnosticata in Danimarca è stimato in 30.000 pazienti. Circa il 70% dei casi coinvolge il colon, mentre il restante 30% coinvolge l'ano e il retto. Il tasso di mortalità è intimamente correlato alla sua elevata capacità metastatica e pertanto la prognosi dipende fortemente dallo stadio alla diagnosi.

Angiogenesi: l'angiogenesi svolge un ruolo importante nella crescita del tumore e nel suo potenziale metastatico e ha attirato molta attenzione negli ultimi anni, a causa delle possibili implicazioni nella stratificazione della prognosi, nonché nel trattamento mirato del carcinoma colorettale avanzato. La maggior parte dei tumori dipende fortemente dallo sviluppo di una nuova rete capillare per consentire la nutrizione delle cellule tumorali di nuova formazione. Questi vasi sanguigni di nuova concezione sono generalmente altamente permeabili e consentono l'accesso delle cellule tumorali nella circolazione generale, portando alla progressione metastatica. Le attuali strategie di trattamento per i pazienti con carcinoma colorettale avanzato includono un regime combinato di terapia citotossica e biologica mirata all'angiogenesi. Pertanto, vi è un grande interesse nel trovare test di imaging alternativi per valutare l'efficacia degli agenti antiangiogenici nelle prime fasi della terapia, basati sull'imaging funzionale della vascolarizzazione tumorale. Il beneficio che si vede nella sopravvivenza dei pazienti con malattia avanzata dal trattamento con farmaci antiangiogenici può forse tradursi in un setting neoadiuvante o adiuvante in pazienti con cancro in stadio III o cancro in stadio II ad alto rischio.

Stadiazione: il tumore è descritto dalla classificazione TNM dei tumori maligni (TNM).

Un'accurata stadiazione preoperatoria del cancro del colon e del retto è il fattore principale che determina la modalità di trattamento per i pazienti e può influenzare notevolmente i risultati. La prognosi e la determinazione dello stadio T dei tumori del colon mediante tomografia computerizzata (TC) sono state ampiamente discusse in letteratura. L'ecografia endoscopica (EUS) è ​​stata suggerita come strumento di stadiazione di scelta per il cancro del retto, rispetto alla TC, ma i tumori del colon rimangono da studiare.

Con il programma nazionale danese di screening del cancro intestinale, viene rivelato un numero crescente di tumori precoci. Negli ultimi anni il trattamento locale nei pazienti con carcinoma del retto in situ T0 o (T1/T2N0M0) è diventato sempre più accettato e ha aperto nuove strade nel trattamento di pazienti anziani, comorbidi o comunque vulnerabili. Come risultato del programma di screening, i medici si troveranno naturalmente di fronte a nuovi dilemmi in termini di scelte terapeutiche, radicale o escissione locale, per i tumori del colon in fase iniziale. Questioni importanti sulle escissioni del cancro del colon sono l'estensione intramurale dell'invasione e la presenza o l'assenza di metastasi linfonodali.

EUS: L'ecografia endoscopica (EUS) è ​​un metodo costituito da un trasduttore a ultrasuoni montato sulla punta di un endoscopio. Si è evoluto per essere utile sia per l'imaging che per l'intervento nel colon e nel retto. I ricercatori hanno scelto di utilizzare l'endoscopio radiale con la sua vista a 360° nella valutazione dei tumori del colon, che spesso si presentano come lesioni circonferenziali. La capacità dell'EUS di rappresentare gli strati della parete gastrointestinale si è dimostrata un metodo utile nella stadiazione dei tumori gastrointestinali. L'imaging del flusso sanguigno nei vasi e la valutazione della velocità del flusso sanguigno e della direzione del flusso possono essere eseguite utilizzando l'ecografia Doppler. Un'ulteriore valutazione della perfusione del tumore può essere eseguita anche mediante ecografia endoscopica potenziata a basso contrasto meccanico (CE-EUS). Si tratta di una tecnica ad alta risoluzione che consente una valutazione minimamente invasiva della perfusione tumorale.

Secondo le linee guida della European Federation Societies in Ultrasound in Medicine and Biology (EFSUMB), l'ecografia con mezzo di contrasto (CE-EUS) può essere utilizzata per valutare la risposta precoce alla terapia biologica in tumori come il tumore stromale gastrointestinale metastatico (GIST) o il tumore delle cellule renali carcinoma o carcinoma epatocellulare. Un approccio simile non è stato ancora testato nei pazienti con CRC che utilizzano CE-EUS.

In questo dottorato di ricerca studio i ricercatori hanno scelto di concentrarsi solo sui tumori del colon del lato sinistro, poiché costituiscono circa il 70% di tutti i tumori del colon e, tecnicamente, sono più facili da raggiungere rispetto ai tumori trasversali o ai tumori del lato destro, rendendo così lo studio più fattibile. I ricercatori hanno definito i tumori del colon del lato sinistro come tumori che includono la flessione sinistra prossimalmente e fino a 15 cm dalla linea Dentata distalmente.

Obiettivi Esaminare se l'EUS può essere utilizzato per la valutazione dello stadio dei tumori del colon del lato sinistro e indagare se la valutazione della perfusione ecografica endoscopica è correlata ai parametri istopatologici, compresi i parametri immunoistochimici dei marcatori vascolari tumorali.

Descrizione del progetto Il dottorato di ricerca studio si compone di 4 sotto-studi.

1. Ecografia endoscopica per la valutazione dello stadio T e dello stadio N nei tumori del colon del lato sinistro Ipotesi: l'EUS è un metodo di stadiazione fattibile per determinare con precisione lo stadio T e lo stadio N nei tumori del lato sinistro.

   Obiettivi: indagare i tumori del colon del lato sinistro con EUS, in particolare per quanto riguarda l'invasione del tumore muscolare (tunica muscolare) e il tasso di rilevamento dei linfonodi locali sospetti di malignità.

   Disegno: uno studio prospettico di coorte. Metodi: Qualsiasi paziente presso l'ospedale di Køge/Roskilde e Herlev programmato per un intervento chirurgico e con carcinoma del colon del lato sinistro istologicamente determinato sarà incluso nello studio e sottoposto a valutazione EUS. I pazienti verranno sottoposti a una scansione TC e verranno stadiati preoperatoriamente in base a questa scansione. La sensibilità e la specificità saranno calcolate per EUS e campioni di patologia, per quanto riguarda l'invasione muscolare. Si prevede, sulla base di precedenti pubblicazioni, che la distribuzione tra pazienti con tumori "cattivi" (= T4 + T3 con invasione muscolare > 5 mm) e tumori "buoni" (= T1 - T3 con invasione muscolare < 5 mm) sarà 45% e 55% rispettivamente. Con una potenza dell'80% e un errore di tipo 1 del 5%, i ricercatori includeranno 74 pazienti per avere una sensibilità prevista del 90% e un limite inferiore dell'intervallo di confidenza del 95% al ​​75%. Gli investigatori eseguiranno un'analisi ad interim dopo l'inclusione di 35 pazienti. Se la sensibilità osservata sarà inferiore all'80%, lo studio sarà terminato e ci si concentrerà sullo sviluppo del metodo. Se la sensibilità sarà superiore all'80%, l'inclusione nello studio continuerà fino all'inclusione di 74 pazienti.

   Esito: le misure di esito saranno lo stadio EUS rispetto allo stadio istologico e allo stadio della scansione TC.

2. La correlazione tra le valutazioni della perfusione endoscopica con i parametri immunoistochimici nel carcinoma del colon del lato sinistro Ipotesi: l'EUS è una modalità diagnostica fattibile per determinare le caratteristiche vascolari del carcinoma del colon del lato sinistro.

Obiettivi: Indagare i parametri EUS quantitativi e qualitativi dei tumori del colon del lato sinistro con imaging EUS con mezzo di contrasto.

Disegno: uno studio prospettico di coorte. Metodi: Quando la stadiazione EUS è stata eseguita nella coorte dello studio 2, un'ulteriore valutazione della perfusione tumorale sarà effettuata mediante ecografia endoscopica potenziata a basso contrasto meccanico (CE-EUS). L'indice di vascolarizzazione Power Doppler sarà calcolato e utilizzato come misura della perfusione tumorale. Il volume della perfusione tumorale ha precedentemente mostrato una forte correlazione con la densità vascolare. La perfusione del tessuto tumorale per cm3 (analisi automatizzata dei pixel) sarà confrontata con la densità vascolare determinata istologicamente. Lo studio è esplorativo e non è possibile calcolare la dimensione del campione sulla base della letteratura attuale.

Risultato: le misure di esito saranno i parametri di perfusione ecografica endoscopica correlati alle caratteristiche vascolari istopatologiche dei tumori del colon del lato sinistro (ad es. densità dei microvasi misurata mediante tecniche di colorazione CD31 e doppia colorazione).

Rischi ed effetti collaterali:

Durante l'EUS possono verificarsi complicazioni, ma sono rare. Questi consistono nel sanguinamento dal tumore, poiché le masse tumorali possono essere molto vulnerabili, quando si posiziona l'endoscopio. L'emorragia è autolimitante. La perforazione dell'intestino è estremamente rara. L'esecuzione della procedura di stadiazione dell'EUS e della valutazione della perfusione endoscopica richiederà, tutto sommato, circa 10-15 minuti. SonoVue® non è nefrotossico e l'incidenza di ipersensibilità o eventi allergici gravi è inferiore rispetto agli attuali agenti a raggi X e paragonabile a quella di altri agenti di contrasto per risonanza magnetica. SonoVue® è approvato per l'uso clinico nei paesi dell'UE e la somministrazione dell'agente di contrasto ha mostrato un'incidenza molto bassa di effetti collaterali.

Posizione:

La raccolta dei dati avverrà presso il Dipartimento di Chirurgia, le Unità di Endoscopia dell'Ospedale Universitario di Herlev e l'Ospedale Universitario di Køge/Roskilde. Le endoscopie saranno eseguite principalmente presso l'ospedale di Herlev ma anche presso l'ospedale di Køge, se necessario, possono essere fornite apparecchiature EUS. In caso contrario, i pazienti dell'ospedale di Køge e Roskilde saranno esaminati all'ospedale di Herlev. Le analisi istopatologiche seguono i protocolli standard per i carcinomi colorettali eseguiti di routine nei dipartimenti di patologia dell'ospedale universitario di Herlev e dell'ospedale universitario di Roskilde.

Diffusione dei risultati:

Tutti i risultati, sia positivi che negativi e inconcludenti, saranno presentati a conferenze nazionali e internazionali. I risultati saranno presentati per la pubblicazione a riviste peer-reviewed con Marie Louise Malmstrøm come prima autrice.

Sponsor:

Il progetto di ricerca è avviato dal supervisore principale, Peter Vilmann, MD, DMSc. I costi associati al progetto saranno sostenuti dal budget del dipartimento del supervisore principale e da finanziamenti esterni. L'attrezzatura EUS è già disponibile presso il dipartimento di endoscopia di Herlev e il finanziamento per l'attrezzatura per l'ospedale di Køge/Roskilde è stato richiesto al Consiglio di ricerca della regione della Zelanda. Il finanziamento per lo stipendio dello sperimentatore clinico è stato applicato a fondi privati ​​e fondi pubblici.

Etica:

Lo studio è eticamente approvato (H-4-2014-075) e approvato da datatilsynet. Gli studi eseguiti sono registrati in www.clinicaltrials.gov come richiesto da ICMJE (International Committee of Medical Journal Editors). I soggetti della ricerca dovranno dare il consenso informato, sulla base di informazioni scritte e orali prima dell'inclusione nello studio. I partecipanti saranno informati su eventuali effetti collaterali, rischi o eventi non pianificati che potrebbero verificarsi durante l'implementazione dello studio. I rischi minimi saranno controbilanciati dalle potenziali implicazioni per la futura cura del paziente. Lo studio sarà condotto nel rispetto dell'integrità mentale e fisica dei partecipanti.

Linee guida per ottenere il consenso informato dai partecipanti:

Il consenso ben informato firmato dai soggetti della ricerca è un criterio essenziale per l'inclusione nella sperimentazione. Le informazioni scritte e orali saranno fornite a ciascun candidato allo studio dal ricercatore capo o da altre persone sanitarie qualificate per spiegare il progetto in dettaglio. Il paziente verrà informato della possibilità che una seconda persona (ad es. caregiver, parente) di essere presente al colloquio. Il colloquio si svolgerà in una stanza privata al fine di fornire una comunicazione ininterrotta. Durante il colloquio verranno fornite informazioni dettagliate sul progetto, in forma orale e scritta, inclusa una presentazione di facile lettura del progetto con i suoi prevedibili rischi ed effetti collaterali, i risultati attesi ei benefici per la ricerca.

I soggetti avranno diritto ad un tempo di riflessione prima di dare il consenso (24-48 ore), avendo cura che non venga superato il limite di tempo previsto per la completa valutazione pre-terapeutica del paziente oncologico e avendo cura che il progetto non interferisca con la routine indagini cliniche e trattamenti del paziente.