Ultrassom endoscópico e aprimoramento de contraste para estadiamento e avaliação de angiogênese de cânceres de cólon esquerdo

Introdução Contexto: O carcinoma colorretal representa um problema de saúde global, sendo o câncer mais comum do trato digestivo. O risco de desenvolver carcinoma colorretal ao longo da vida é de 5%, enquanto o número total de pacientes atualmente vivos com doença diagnosticada na Dinamarca é estimado em 30.000 pacientes. Aproximadamente 70% dos casos envolvem o cólon, com os 30% restantes envolvendo o ânus e o reto. A taxa de mortalidade está intimamente relacionada à sua alta capacidade metastática e, portanto, o prognóstico depende fortemente do estágio ao diagnóstico.

Angiogênese: A angiogênese desempenha um papel importante no crescimento do tumor e seu potencial metastático e tem atraído muita atenção nos últimos anos, devido a possíveis implicações na estratificação do prognóstico, bem como no tratamento direcionado do câncer colorretal avançado. A maioria dos cânceres depende firmemente do desenvolvimento de uma nova rede capilar para permitir a nutrição das células tumorais recém-formadas. Esses vasos sanguíneos recém-desenvolvidos geralmente são altamente permeáveis ​​e permitem o acesso de células tumorais na circulação geral, levando à progressão metastática. As estratégias atuais de tratamento para pacientes com câncer colorretal avançado incluem um regime combinado de terapia citotóxica e biológica visando a angiogênese. Assim, há um grande interesse em encontrar exames de imagem alternativos para avaliar a eficácia dos agentes antiangiogênicos no início da terapia, com base na imagem funcional da vascularização do tumor. O benefício observado na sobrevida de pacientes com doença avançada pelo tratamento com drogas antiangiogênicas pode se traduzir em um cenário neoadjuvante ou adjuvante em pacientes com câncer em estágio III ou câncer em estágio II de alto risco.

Estadiamento: O tumor é descrito pela classificação TNM de tumores malignos (TNM).

O estadiamento pré-operatório preciso do câncer de cólon e reto é o principal fator que determina a modalidade de tratamento para os pacientes e pode influenciar muito os resultados. O prognóstico e a determinação do estágio T de tumores de cólon por meio de tomografia computadorizada (TC) têm sido amplamente discutidos na literatura. A ultrassonografia endoscópica (EUS) foi sugerida como a ferramenta de estadiamento de escolha para o câncer retal, quando comparada à TC, mas os cânceres de cólon ainda precisam ser investigados.

Com o Programa Nacional Dinamarquês de Rastreio do Cancro Intestinal, é revelado um número crescente de cancros precoces. Nos últimos anos, o tratamento local em pacientes com câncer retal in situ T0 ou (T1/T2N0M0) tornou-se cada vez mais aceito e abriu novos caminhos no tratamento de pacientes idosos, comórbidos ou de outras formas vulneráveis. Como resultado do programa de triagem, os médicos serão naturalmente colocados em novos dilemas em termos de opções de tratamento, radical versus excisão local, para cânceres de cólon precoces. Questões importantes nas excisões de câncer de cólon são a extensão intramural da invasão e a presença ou ausência de metástases linfonodais.

EUS: O ultrassom endoscópico (EUS) é um método que consiste em um transdutor de ultrassom montado na ponta de um endoscópio. Ele evoluiu para ser útil tanto para imagens quanto para intervenção no cólon e no reto. Os investigadores optaram por usar o endoscópio radial com sua visão de 360º na avaliação de cânceres de cólon, muitas vezes apresentando-se como lesões circunferenciais. A capacidade da EUS de representar as camadas da parede GI provou ser um método útil no estadiamento de cânceres GI. A imagem do fluxo sanguíneo nos vasos e a avaliação da velocidade e direção do fluxo sanguíneo podem ser realizadas usando a ultrassonografia Doppler. A avaliação adicional da perfusão do tumor também pode ser realizada por ultrassom endoscópico com baixo contraste mecânico (CE-EUS). Esta é uma técnica de alta resolução que permite a avaliação minimamente invasiva da perfusão do tumor.

De acordo com as diretrizes da European Federation Societies in Ultrasound in Medicine and Biology (EFSUMB), o ultrassom com contraste aprimorado (CE-EUS) pode ser utilizado para avaliar a resposta precoce à terapia biológica em tumores como tumor estromal gastrointestinal metastático (GIST) ou células renais carcinoma ou carcinoma hepatocelular. Uma abordagem semelhante ainda não foi testada em pacientes com CRC usando CE-EUS.

Neste Ph.D. estudo, os investigadores optaram por se concentrar apenas nos cânceres de cólon esquerdo, uma vez que constituem aproximadamente 70% de todos os cânceres de cólon e, tecnicamente, são mais fáceis de alcançar do que os tumores transversais ou tumores do lado direito, tornando o estudo mais viável. Os investigadores definiram os cânceres de cólon do lado esquerdo como cânceres incluindo a flexura esquerda proximalmente e até 15 cm da linha dentada distalmente.

Objetivos Examinar se a EUS pode ser usada para avaliação do estágio de cânceres de cólon do lado esquerdo e investigar se a avaliação da perfusão por ultrassom endoscópico se correlaciona com parâmetros histopatológicos, incluindo imuno-histoquímicos, de marcadores vasculares tumorais.

Descrição do projeto O Ph.D. estudo consiste em 4 sub-estudos.

1. Ultrassonografia endoscópica para avaliação do estágio T e estágio N em cânceres de cólon do lado esquerdo Hipótese: EUS é um método de estadiamento viável para determinar com precisão o estágio T e o estágio N em tumores do lado esquerdo.

   Objetivos: Investigar os cânceres de cólon esquerdo com EUS, especialmente no que diz respeito à invasão do tumor muscular (túnica muscular) e à taxa de detecção de linfonodos locais suspeitos de malignidade.

   Desenho: Um estudo de coorte prospectivo. Métodos: Qualquer paciente do Køge/Roskilde and Herlev Hospital agendado para cirurgia e com câncer de cólon esquerdo determinado histologicamente será incluído no estudo e será submetido a avaliação EUS. Os pacientes serão submetidos a uma tomografia computadorizada e serão classificados no pré-operatório de acordo com esta varredura. A sensibilidade e especificidade serão calculadas para EUS e espécimes de patologia, em relação à invasão muscular. Espera-se, com base em publicações anteriores, que a distribuição entre pacientes com tumores "ruins" (= T4 + T3 com > 5 mm de invasão muscular) e tumores "bons" (= T1 - T3 com < 5 mm de invasão muscular) seja 45% e 55% respectivamente. Com um poder de 80% e erro tipo 1 de 5%, os investigadores incluirão 74 pacientes para ter uma sensibilidade esperada de 90% e um limite inferior do intervalo de confiança de 95% em 75%. Os investigadores realizarão uma análise interina após a inclusão de 35 pacientes. Se a sensibilidade observada estiver abaixo de 80%, o estudo será encerrado e haverá foco no desenvolvimento do método. Se a sensibilidade for superior a 80%, a inclusão no estudo continuará até a inclusão de 74 pacientes.

   Resultado: As medidas de resultado serão o estágio EUS comparado ao estágio histológico, bem como ao estágio de tomografia computadorizada.

2. A correlação entre avaliações de perfusão endoscópica com parâmetros imuno-histoquímicos no câncer de cólon esquerdo Hipótese: EUS é uma modalidade de diagnóstico viável para determinar as características vasculares do câncer de cólon esquerdo.

Objetivos: Investigar os parâmetros EUS quantitativos e qualitativos de cânceres de cólon esquerdo com imagem EUS com contraste.

Desenho: Um estudo de coorte prospectivo. Métodos: Quando o estadiamento EUS for realizado na coorte do estudo 2, uma avaliação adicional da perfusão tumoral será feita por ultrassom endoscópico com baixo contraste mecânico (CE-EUS). O índice de vascularização Power Doppler será calculado e utilizado como medida da perfusão tumoral. O volume de perfusão do tumor mostrou anteriormente uma forte correlação com a densidade vascular. A perfusão do tecido tumoral por cm3 (análise automatizada de pixels) será comparada com a densidade vascular determinada histologicamente. O estudo é exploratório e nenhum cálculo de tamanho de amostra é possível com base na literatura atual.

Resultado: As medidas de resultado serão parâmetros de perfusão de ultrassom endoscópico correlacionados com características vasculares histopatológicas de cânceres de cólon do lado esquerdo (por exemplo, densidade de microvasos medida por coloração de CD31 e técnicas de coloração dupla).

Riscos e efeitos colaterais:

Podem ocorrer complicações durante a EUS, mas são raras. Estes consistem em sangramento do tumor, uma vez que as massas tumorais podem ser muito vulneráveis, ao posicionar o endoscópio. O sangramento é autolimitado. A perfuração do intestino é extremamente rara. Fazer o procedimento de estadiamento EUS e a avaliação de perfusão endoscópica levará, no total, cerca de 10 a 15 minutos. SonoVue® não é nefrotóxico e a incidência de hipersensibilidade ou eventos alérgicos graves é menor do que com os atuais agentes de raios X e comparável à de outros agentes de contraste de ressonância magnética. SonoVue® é aprovado para uso clínico nos países da UE e a administração do agente de contraste apresentou incidência muito baixa de efeitos colaterais.

Localização:

A coleta de dados será realizada no Departamento de Cirurgia, Unidades de Endoscopia do Hospital Universitário Herlev e do Hospital Universitário Køge/Roskilde. As endoscopias serão realizadas principalmente no Hospital Herlev, mas também no Hospital Køge, se necessário, o equipamento EUS pode ser fornecido. Caso contrário, os pacientes do Hospital Køge e Roskilde serão examinados no Hospital Herlev. As análises histopatológicas seguem os protocolos padrão para carcinomas colorretais realizados rotineiramente nos Departamentos de Patologia do Herlev University Hospital e do Roskilde University Hospital.

Divulgação dos resultados:

Todos os resultados, positivos, negativos e inconclusivos serão apresentados em conferências nacionais e internacionais. Os resultados serão submetidos para publicação em periódicos revisados ​​por pares com Marie Louise Malmstrøm como primeira autora.

Patrocinadores:

O projeto de pesquisa é iniciado pelo supervisor principal, Peter Vilmann, MD, DMSc. Os custos associados ao projeto serão suportados pelo orçamento do departamento do supervisor principal e financiamento externo. O equipamento EUS já está disponível no departamento de endoscopia de Herlev e o financiamento para equipamentos para o Hospital Køge/Roskilde foi solicitado no Conselho de Pesquisa da Região da Zelândia. O financiamento do salário do investigador clínico tem sido aplicado em fundos privados e fundos públicos.

Ética:

O estudo é eticamente aprovado (H-4-2014-075) e aprovado em datatilsynet. Os estudos realizados estão registrados em www.clinicaltrials.gov conforme solicitado pelo ICMJE (Comitê Internacional de Editores de Revistas Médicas). Os sujeitos da pesquisa terão que dar consentimento informado, com base em informações escritas e orais antes da inclusão no estudo. Os participantes serão informados sobre quaisquer efeitos colaterais, riscos ou eventos não planejados que possam ocorrer durante a implementação do estudo. Os riscos mínimos serão superados pelas implicações potenciais para o futuro atendimento ao paciente. O estudo será realizado respeitando a integridade mental e física dos participantes.

Diretrizes para obter o consentimento informado dos participantes:

O consentimento assinado e bem informado dos sujeitos da pesquisa é um critério essencial para inclusão no estudo. Informações escritas e orais serão fornecidas a cada candidato ao estudo pelo investigador principal ou por outros profissionais de saúde qualificados para explicar o projeto em detalhes. O paciente será informado da possibilidade de uma segunda pessoa (p. cuidador, familiar) para estar presente na entrevista. A entrevista será realizada em uma sala reservada, a fim de proporcionar uma comunicação ininterrupta. Na entrevista, as informações detalhadas sobre o projeto serão abordadas, de forma oral e escrita, incluindo uma apresentação de fácil leitura do projeto com seus riscos previsíveis e efeitos colaterais, resultados esperados e benefícios para a pesquisa.

Os sujeitos terão direito a algum tempo de reflexão antes de dar o consentimento (24-48 horas), cuidando para que o tempo estipulado para a avaliação pré-terapêutica completa do paciente oncológico não seja ultrapassado e cuidando para que o projeto não interfira na rotina investigações clínicas e tratamentos do paciente.