Эндоскопическое ультразвуковое исследование и усиление контраста для определения стадии и оценки ангиогенеза левостороннего рака толстой кишки

Введение Общие сведения. Колоректальная карцинома представляет собой глобальное бремя для здоровья, являясь наиболее распространенным видом рака пищеварительного тракта. Пожизненный риск развития колоректальной карциномы составляет 5%, в то время как общее число пациентов, живущих в настоящее время с диагностированным заболеванием в Дании, оценивается в 30 000 человек. пациенты. Приблизительно 70% случаев поражают толстую кишку, а остальные 30% — задний проход и прямую кишку. Уровень смертности тесно связан с его высокой метастатической способностью, и поэтому прогноз сильно зависит от стадии при постановке диагноза.

Ангиогенез: Ангиогенез играет важную роль в росте опухоли и ее метастатическом потенциале, и в последние годы он привлекает большое внимание из-за возможных последствий для стратификации прогноза, а также для целевого лечения распространенного колоректального рака. Большинство видов рака прочно зависят от развития новой капиллярной сети, обеспечивающей питание новообразованных опухолевых клеток. Эти новообразованные кровеносные сосуды обычно обладают высокой проницаемостью и обеспечивают доступ опухолевых клеток в общий кровоток, что приводит к метастатическому прогрессированию. Текущие стратегии лечения пациентов с распространенным колоректальным раком включают комбинированный режим цитотоксической и биологической терапии, направленный на ангиогенез. Таким образом, существует большой интерес к поиску альтернативных визуализирующих тестов для оценки эффективности антиангиогенных средств на ранних этапах терапии, основанных на функциональной визуализации васкуляризации опухоли. Преимущество, наблюдаемое в выживаемости пациентов с запущенным заболеванием при лечении антиангиогенными препаратами, может быть выражено в неоадъювантной или адъювантной терапии у пациентов с раком III стадии или раком II стадии высокого риска.

Стадия: опухоль описывается классификацией злокачественных опухолей TNM (TNM).

Точное предоперационное стадирование рака толстой и прямой кишки является основным фактором, определяющим тактику лечения пациентов, и может существенно повлиять на результаты. Прогнозирование и определение Т-стадии опухолей толстой кишки с помощью компьютерной томографии (КТ) широко обсуждались в литературе. Эндоскопическое ультразвуковое исследование (ЭУЗИ) было предложено в качестве инструмента выбора стадии рака прямой кишки по сравнению с КТ, однако рак толстой кишки еще предстоит исследовать.

В рамках Датской национальной программы скрининга рака кишечника выявляется все больше случаев раннего рака. В последние годы местное лечение пациентов с ректальной карциномой in situ T0 или (T1/T2N0M0) становится все более популярным и открывает новые возможности в лечении старых, коморбидных или иным образом уязвимых пациентов. В результате программы скрининга клиницисты, естественно, столкнутся с новыми дилеммами с точки зрения выбора лечения, радикального или местного иссечения, для раннего рака толстой кишки. Важными вопросами при иссечении рака толстой кишки являются интрамуральная степень инвазии и наличие или отсутствие метастазов в лимфатические узлы.

ЭУЗИ: Эндоскопическое ультразвуковое исследование (ЭУЗИ) — это метод, при котором ультразвуковой датчик крепится на кончике эндоскопа. Он развился, чтобы быть полезным как для визуализации, так и для вмешательства в толстую и прямую кишку. Исследователи решили использовать эндоскоп с радиальной матрицей и обзором 360° для оценки рака толстой кишки, часто проявляющегося в виде периферических поражений. Способность ЭУЗИ отображать слои стенки ЖКТ доказала полезность метода при стадировании рака ЖКТ. Визуализацию кровотока в сосудах и оценку скорости кровотока и направления потока можно проводить с помощью допплерографии. Дальнейшая оценка перфузии опухоли также может быть выполнена с помощью эндоскопического ультразвукового исследования с низким механическим контрастом (CE-EUS). Это метод высокого разрешения, позволяющий проводить минимально инвазивную оценку перфузии опухоли.

В соответствии с рекомендациями Европейской федерации обществ ультразвука в медицине и биологии (EFSUMB), ультразвуковое исследование с контрастным усилением (CE-EUS) может использоваться для оценки раннего ответа на биологическую терапию при опухолях, таких как метастатическая гастроинтестинальная стромальная опухоль (GIST) или почечно-клеточная опухоль. карцинома или гепатоцеллюлярная карцинома. Подобный подход еще не тестировался у пациентов с КРР с использованием CE-EUS.

В этой докторской степени. Исследователи решили сосредоточиться только на левостороннем раке толстой кишки, поскольку они составляют примерно 70% всех видов рака толстой кишки и технически их легче достичь, чем поперечные опухоли или правосторонние опухоли, что делает исследование более выполнимым. Исследователи определили левосторонний рак толстой кишки как рак, включающий левый изгиб проксимально и до 15 см от linea Dentata дистально.

Цели Изучить, можно ли использовать ЭУЗИ для оценки стадии рака левой половины толстой кишки, и выяснить, коррелирует ли эндоскопическая ультразвуковая оценка перфузии с гистопатологическими, включая иммуногистохимические, параметрами опухолевых сосудистых маркеров.

Описание проекта исследование состоит из 4 субисследований.

1. Эндоскопическое ультразвуковое исследование для оценки Т-стадии и N-стадии левостороннего рака толстой кишки. Гипотеза: ЭУЗИ является подходящим методом стадирования для точного определения Т-стадии и N-стадии левосторонних опухолей.

   Цели: исследовать левосторонний рак толстой кишки с помощью ЭУЗИ, особенно в отношении инвазии мышечной опухоли (мышечной оболочки) и частоты обнаружения местных лимфатических узлов, подозрительных на злокачественность.

   Дизайн: проспективное когортное исследование. Методы. Любой пациент в больнице Кёге/Роскильде и Херлев, которому назначена операция, и с гистологически определенным раком толстой кишки слева, будет включен в исследование и подвергнут оценке ЭУЗИ. Пациенты будут проходить компьютерную томографию, и в соответствии с этим сканированием будет проведена предоперационная стадия. Чувствительность и специфичность будут рассчитаны для ЭУЗИ и образцов патологии в отношении мышечной инвазии. На основании предыдущих публикаций ожидается, что распределение между пациентами с «плохими» опухолями (= T4 + T3 с мышечной инвазией > 5 мм) и «хорошими» опухолями (= T1 - T3 с мышечной инвазией < 5 мм) будет 45% и 55% соответственно. При мощности 80 % и ошибке 1-го типа 5 % исследователи включат 74 пациента, чтобы получить ожидаемую чувствительность 90 % и нижнюю границу 95 % доверительного интервала на уровне 75 %. Исследователи проведут промежуточный анализ после включения 35 пациентов. Если наблюдаемая чувствительность будет ниже 80%, исследование будет прекращено, и основное внимание будет уделено разработке метода. Если чувствительность будет выше 80%, включение в исследование будет продолжаться до включения 74 пациентов.

   Результат: Критериями оценки будут этап ЭУЗИ по сравнению с гистологическим этапом, а также этапом компьютерной томографии.

2. Корреляция между эндоскопическими оценками перфузии и иммуногистохимическими параметрами при левостороннем раке толстой кишки. Гипотеза: ЭУЗИ является подходящим диагностическим методом для определения сосудистых характеристик левостороннего рака толстой кишки.

Цели: исследовать количественные и качественные параметры ЭУЗИ при раке левосторонней толстой кишки с визуализацией ЭУЗИ с контрастным усилением.

Дизайн: проспективное когортное исследование. Методы: когда в когорте исследования 2 была проведена стадирование ЭУЗИ, дальнейшая оценка перфузии опухоли будет проводиться с помощью эндоскопического ультразвукового исследования с низким механическим контрастом (КЭ-ЭУЗИ). Будет рассчитан энергетический доплеровский индекс васкуляризации, который будет использоваться в качестве меры перфузии опухоли. Объем перфузии опухоли ранее показал сильную корреляцию с плотностью сосудов. Перфузия опухолевой ткани на см3 (автоматический пиксельный анализ) будет сравниваться с гистологически определенной плотностью сосудов. Исследование носит исследовательский характер, и расчет размера выборки на основе имеющейся литературы невозможен.

Исход: Исходными показателями будут эндоскопические ультразвуковые параметры перфузии, коррелирующие с гистопатологическими сосудистыми характеристиками левостороннего рака толстой кишки (например, плотность микрососудов, измеренная с помощью окрашивания CD31 и методов двойного окрашивания).

Риски и побочные эффекты:

Осложнения могут возникнуть во время ЭУЗИ, но они редки. Они заключаются в кровотечении из опухоли, так как опухолевые массы могут быть очень уязвимы при позиционировании эндоскопа. Кровотечение самокупируется. Перфорация кишечника встречается крайне редко. Выполнение процедуры стадирования ЭУЗИ и эндоскопической оценки перфузии в целом займет около 10-15 минут. SonoVue® не является нефротоксичным, а частота гиперчувствительности или тяжелых аллергических явлений ниже, чем при использовании современных рентгенологических агентов, и сравнима с другими магнитно-резонансными контрастными агентами. SonoVue® одобрен для клинического применения в странах ЕС, и введение контрастного вещества показало очень низкую частоту побочных эффектов.

Расположение:

Сбор данных будет осуществляться в отделении хирургии, отделениях эндоскопии университетской больницы Херлев и университетской больницы Кёге/Роскилде. Эндоскопия будет проводиться в первую очередь в больнице Херлев, но также и в больнице Кёге, если будет предоставлено необходимое оборудование для эндоУЗИ. В противном случае пациенты из больниц Кёге и Роскилле будут проходить обследование в больнице Херлев. Гистопатологические анализы следуют стандартным протоколам для колоректальных карцином, обычно выполняемым в отделениях патологии университетской больницы Херлев и университетской больницы Роскилле.

Распространение результатов:

Все результаты, как положительные, так и отрицательные и неубедительные, будут представлены на национальных и международных конференциях. Результаты будут представлены для публикации в рецензируемых журналах с Мари Луизой Мальмстрём в качестве первого автора.

Спонсоры:

Исследовательский проект инициирован главным научным руководителем Питером Вильманном, доктором медицины, доктором наук. Расходы, связанные с проектом, будут покрываться за счет бюджета отдела главного руководителя и внешнего финансирования. Оборудование EUS уже имеется в отделении эндоскопии Herlev, а финансирование оборудования для больницы Køge/Roskilde подано в Исследовательский совет региона Зеландии. Финансирование заработной платы исследователя-клинициста осуществлялось из частных и государственных фондов.

Этика:

Исследование одобрено с этической точки зрения (H-4-2014-075) и одобрено datatilsynet. Проведенные исследования зарегистрированы на сайте www.clinicaltrials.gov. по запросу ICMJE (Международный комитет редакторов медицинских журналов). Субъекты исследования должны будут дать информированное согласие на основе письменной и устной информации перед включением в исследование. Участники будут проинформированы о любых побочных эффектах, рисках или незапланированных событиях, которые могут возникнуть во время проведения исследования. Минимальные риски будут перевешиваться потенциальными последствиями для ухода за пациентами в будущем. Исследование будет проводиться с учетом психической и физической неприкосновенности участников.

Рекомендации по получению информированного согласия участников:

Хорошо информированное подписанное согласие субъектов исследования является важным критерием для включения в исследование. Каждому кандидату на участие в исследовании будет предоставлена ​​как письменная, так и устная информация либо главным исследователем, либо другими медицинскими работниками, имеющими квалификацию для подробного объяснения проекта. Пациент будет поставлен в известность о возможности присутствия второго лица (например, опекун, родственник) присутствовать на собеседовании. Интервью будет проходить в отдельной комнате, чтобы обеспечить бесперебойную связь. На собеседовании будет представлена ​​подробная информация о проекте в устной и письменной форме, включая легко читаемую презентацию проекта с его предсказуемыми рисками и побочными эффектами, ожидаемыми результатами и преимуществами исследования.

Субъекты будут иметь право на некоторое время для размышлений перед тем, как дать согласие (24-48 часов), позаботившись о том, чтобы срок, установленный для полной предтерапевтической оценки онкологического больного, не был превышен, и позаботившись о том, чтобы проект не мешал рутине. клинические исследования и лечение пациента.