Endoskopisk ultralyd og kontrastforbedring til iscenesættelse og evaluering af angiogenese af venstresidet tyktarmskræft

Indledning Baggrund: Kolorektalt karcinom repræsenterer en global sundhedsbyrde og er den mest almindelige kræft i fordøjelseskanalen. Livstidsrisikoen for at udvikle kolorektalt karcinom er 5 %, mens det samlede antal patienter, der i øjeblikket lever med diagnosticeret sygdom i Danmark, skønnes at være 30.000 patienter. Ca. 70 % af tilfældene involverer tyktarmen, mens de resterende 30 % involverer anus og endetarm. Dødeligheden er tæt forbundet med dens høje metastaserende evne, og derfor afhænger prognosen stærkt af diagnosestadiet.

Angiogenese: Angiogenese spiller en vigtig rolle i tumorvækst og dets metastatiske potentiale, og det har tiltrukket sig meget opmærksomhed i de seneste år på grund af mulige implikationer i prognosestratificering samt i målrettet behandling af fremskreden kolorektal cancer. De fleste kræftformer er stærkt afhængige af udviklingen af ​​et nyt kapillært netværk for at tillade ernæring af nydannede tumorceller. Disse nyudviklede blodkar er sædvanligvis meget permeable og tillader adgang for tumorceller i det generelle kredsløb, hvilket fører til metastatisk progression. Nuværende behandlingsstrategier for patienter med fremskreden kolorektal cancer omfatter et kombineret regime af cytotoksisk og biologisk terapi rettet mod angiogenese. Der er således en stor interesse for at finde alternative billeddiagnostiske tests til vurdering af effektiviteten af ​​antiangiogene midler tidligere i terapiforløbet, baseret på funktionel billeddannelse af tumorvaskularitet. Den fordel, der ses i overlevelsen af ​​patienter med fremskreden sygdom ved behandling med antiangiogene lægemidler, kan muligvis oversættes i en neoadjuverende indstilling eller en adjuverende indstilling hos patienter med stadium III cancer eller højrisiko stadium II cancer.

Stadieinddeling: Tumor er beskrevet ved TNM-klassifikationen af ​​maligne tumorer (TNM).

Nøjagtig præoperativ stadieinddeling af tyktarms- og endetarmskræft er den vigtigste faktor, der bestemmer behandlingsmodaliteten for patienter og kan i høj grad påvirke resultaterne. Prognosticering og bestemmelse af T-stadiet af colontumorer ved hjælp af computertomografi (CT) scanninger er blevet diskuteret bredt i litteraturen. Endoskopisk ultralyd (EUS) er blevet foreslået det foretrukne iscenesættelsesværktøj til rektalcancer, når man sammenligner med CT, men tyktarmskræft skal stadig undersøges.

Med Det Nationale Tarmkræftscreeningsprogram afsløres et stigende antal tidlige kræftformer. I de senere år er lokal behandling af patienter med rektal carcinom in situ T0 eller (T1/T2N0M0) cancer blevet mere og mere accepteret og har åbnet nye veje til behandling af gamle, komorbide eller på andre måder sårbare patienter. Som følge af screeningsprogrammet vil klinikere naturligvis blive stillet i nye dilemmaer med hensyn til behandlingsvalg, radikal versus lokal excision, for tidlige tyktarmskræftsygdomme. Vigtige problemer ved udskæringer af tyktarmskræft er det intramurale omfang af invasion og tilstedeværelsen eller fraværet af lymfeknudemetastaser.

EUS: Endoskopisk ultralyd (EUS) er en metode, der består af en ultralydstransducer monteret på spidsen af ​​et endoskop. Det har udviklet sig til at være nyttigt til både billeddannelse og intervention i tyktarmen og endetarmen. Forskerne valgte at bruge radial-array-endoskopet med dets 360o-udsigt til evaluering af tyktarmskræft, der ofte viser sig som perifere læsioner. EUS evne til at afbilde lagene af GI-væggen har vist, at metoden er nyttig til at iscenesætte GI-kræft. Billeddannelse af blodgennemstrømningen i karrene og evaluering af blodstrømningshastighed og strømningsretning kan udføres ved hjælp af Doppler-sonografi. Yderligere evaluering af tumorperfusion kan også udføres ved lav-mekanisk kontrastforstærket endoskopisk ultralyd (CE-EUS). Dette er en højopløsningsteknik, der muliggør minimalt invasiv evaluering af tumorperfusion.

Ifølge European Federation Societies in Ultrasound in Medicine and Biology (EFSUMB) retningslinjer kan kontrastforstærket ultralyd (CE-EUS) bruges til at vurdere tidlig respons på biologisk terapi i tumorer såsom metastatisk gastrointestinal stromal tumor (GIST) eller nyrecelle carcinom eller hepatocellulært carcinom. En lignende tilgang er endnu ikke blevet testet hos CRC-patienter, der bruger CE-EUS.

I denne ph.d. undersøgelse har efterforskerne valgt kun at fokusere på venstresidige tyktarmskræft, da de udgør cirka 70 % af alle tyktarmskræfttilfælde og teknisk set er nemmere at nå end tværgående tumorer eller højresidede tumorer, hvilket gør undersøgelsen mere gennemførlig. Forskerne har defineret venstresidige tyktarmskræftformer som cancere inklusive venstre flexur proksimalt og indtil 15 cm fra linea Dentata distalt.

Formål At undersøge om EUS kan bruges til stadievurdering af venstresidige tyktarmskræft og at undersøge om endoskopisk ultralydsperfusionsvurdering korrelerer med histopatologiske herunder immunhistokemiske parametre for tumor vaskulære markører.

Projektbeskrivelse Ph.d. studiet består af 4 delstudier.

1. Endoskopisk ultralyd til vurdering af T-stadium og N-stadium ved venstresidige tyktarmskræft Hypotese: EUS er en mulig stadiemetode til nøjagtig bestemmelse af T-stadium og N-stadium i venstresidige tumorer.

   Formål: At undersøge venstresidige tyktarmskræftformer med EUS, især vedrørende den muskulære tumorinvasion (tunica muscularis) og påvisningshastigheden af ​​lokale lymfeknuder, der er mistænkelige for malignitet.

   Design: Et prospektivt kohortestudie. Metoder: Enhver patient på Køge/Roskilde og Herlev Sygehus, der er planlagt til operation og med histologisk bestemt venstresidig tyktarmskræft vil blive inkluderet i undersøgelsen og gennemgå EUS-evaluering. Patienterne vil gennemgå en CT-scanning og iscenesættes præoperativt i henhold til denne scanning. Sensitivitet og specificitet vil blive beregnet for EUS og patologiprøver vedrørende muskelinvasion. Det forventes, baseret på tidligere publikationer, at fordelingen mellem patienter med "dårlige" tumorer (= T4 + T3 med > 5 mm muskelinvasion) og "gode" tumorer (= T1 - T3 med < 5 mm muskelinvasion) vil være henholdsvis 45 % og 55 %. Med en 80 % effekt og 5 % type 1 fejl vil efterforskerne inkludere 74 patienter for at have en forventet følsomhed på 90 % og en nedre grænse for 95 % konfidensintervallet ved 75 %. Efterforskerne vil udføre en interimanalyse efter inklusion af 35 patienter. Hvis den observerede sensitivitet vil være under 80% vil undersøgelsen blive afsluttet, og der vil være fokus på metodeudvikling. Hvis sensitiviteten vil være højere end 80 %, vil undersøgelsens inklusion fortsætte indtil inklusion af 74 patienter.

   Resultat: Resultatmål vil være EUS-stadiet sammenlignet med histologisk stadium såvel som til CT-scanningsstadiet.

2. Korrelationen mellem endoskopiske perfusionsvurderinger med immunhistokemiske parametre i venstresidet tyktarmskræft Hypotese: EUS er en mulig diagnostisk modalitet til at bestemme de vaskulære karakteristika ved venstresidig tyktarmskræft.

Formål: At undersøge kvantitative og kvalitative EUS-parametre for venstresidige tyktarmskræft med kontrastforstærket EUS-billeddannelse.

Design: Et prospektivt kohortestudie. Metoder: Når EUS-stadieinddeling er blevet udført i kohorten af ​​undersøgelse 2, vil yderligere evaluering af tumorperfusion blive udført ved lav-mekanisk kontrastforstærket endoskopisk ultralyd (CE-EUS). Power Doppler-vaskularitetsindeks vil blive beregnet og brugt som et mål for tumorperfusion. Rumfanget af tumorperfusion har tidligere vist en stærk korrelation med den vaskulære tæthed. Perfusionen af ​​tumorvæv pr. cm3 (automatiseret pixelanalyse) vil blive sammenlignet med histologisk bestemt vaskulær tæthed. Undersøgelsen er eksplorativ, og det er ikke muligt at beregne stikprøvestørrelse baseret på nuværende litteratur.

Resultat: Resultatmål vil være endoskopiske ultralydsperfusionsparametre korreleret til histopatologiske vaskulære karakteristika ved venstresidige tyktarmskræft (f.eks. mikrokardensitet målt ved CD31-farvning og dobbeltfarvningsteknikker).

Risici og bivirkninger:

Komplikationer kan forekomme under EUS, men de er sjældne. Disse består af blødning fra tumoren, da tumormasser kan være meget sårbare ved placering af skopet. Blødningen er selvbegrænsende. Perforering af tarmen er yderst sjælden. At lave EUS-stadieproceduren og den endoskopiske perfusionsvurdering vil alt i alt tage omkring 10-15 minutter. SonoVue® er ikke nefrotoksisk, og forekomsten af ​​overfølsomhed eller alvorlige allergiske hændelser er lavere end med nuværende røntgenmidler og sammenlignelig med andre magnetiske resonanskontrastmidler. SonoVue® er godkendt til klinisk brug i EU-lande, og administration af kontrastmidlet viste meget lav forekomst af bivirkninger.

Beliggenhed:

Dataindsamlingen vil foregå på Kirurgisk Afdeling, Endoskopi-enheder på Herlev Universitetshospital og Køge/Roskilde Universitetshospital. Endoskopierne vil primært blive udført på Herlev Sygehus men også på Køge Sygehus, hvis nødvendigt EUS-udstyr kan stilles til rådighed. Hvis ikke patienter fra Køge og Roskilde Sygehus vil blive undersøgt på Herlev Hospital. De histopatologiske analyser følger standardprotokollerne for kolorektale karcinomer, der rutinemæssigt udføres på patologiske afdelinger på Herlev Universitetshospital og Roskilde Universitetshospital.

Formidling af resultaterne:

Alle resultater, både positive, negative og inkonklusive, vil blive præsenteret på nationale og internationale konferencer. Resultaterne sendes til publicering i peer-reviewede tidsskrifter med Marie Louise Malmstrøm som førsteforfatter.

Sponsorer:

Forskningsprojektet er initieret af hovedvejleder Peter Vilmann, dr.med., DMSc. Udgifterne forbundet med projektet vil blive støttet over hovedvejlederens afdelingsbudget og ekstern finansiering. EUS-udstyret er allerede tilgængeligt på endoskopiafdelingen i Herlev og der er søgt midler til udstyr til Køge/Roskilde Sygehus hos Region Sjællands Forskningsråd. Midler til løn til den kliniske investigator er søgt hos private fonde og offentlige fonde.

Etik:

Undersøgelsen er etisk godkendt (H-4-2014-075) og godkendt af datatilsynet. De udførte undersøgelser er registreret på www.clinicaltrials.gov som anmodet af ICMJE (International Committee of Medical Journal Editors). Forsøgspersoner skal give informeret samtykke baseret på skriftlig og mundtlig information, før de indgår i undersøgelsen. Deltagerne vil blive informeret om eventuelle bivirkninger, risici eller uplanlagte hændelser, der kan opstå under gennemførelsen af ​​undersøgelsen. De minimale risici vil blive opvejet af de potentielle implikationer for fremtidig patientbehandling. Undersøgelsen vil blive udført med hensyn til deltagernes mentale og fysiske integritet.

Retningslinjer for at opnå informeret samtykke fra deltagere:

Velinformeret underskrevet samtykke fra forskningspersonerne er et væsentligt kriterium for inklusion i forsøget. Både skriftlig og mundtlig information vil blive givet til hver kandidat til undersøgelsen af ​​enten forskningschefen eller andre sundhedspersoner, der er kvalificerede til at forklare projektet i detaljer. Patienten vil blive gjort opmærksom på muligheden for en anden person (f. omsorgsperson, pårørende) til at være til stede ved samtalen. Samtalen vil foregå i et privat rum for at sikre en uafbrudt kommunikation. Ved interviewet vil den detaljerede information om projektet blive dækket i mundtlig og skriftlig form, herunder en letlæselig præsentation af projektet med dets forudsigelige risici og bivirkninger, forventede resultater og fordele for forskningen.

Forsøgspersonerne vil have ret til en vis betænkningstid inden samtykke (24-48 timer), idet man sørger for, at den fastsatte tidsfrist for fuldstændig præterapeutisk udredning af kræftpatienten ikke overskrides, og sørger for, at projektet ikke forstyrrer rutinen. kliniske undersøgelser og behandlinger af patienten.