Endoskopischer Ultraschall und Kontrastverstärkung zur Staging und Bewertung der Angiogenese von linksseitigen Dickdarmkrebs

Einleitung Hintergrund: Das kolorektale Karzinom stellt eine globale Gesundheitsbelastung dar, da es die häufigste Krebserkrankung des Verdauungstraktes ist. Das lebenslange Risiko, ein kolorektales Karzinom zu entwickeln, beträgt 5 %, während die Gesamtzahl der derzeit lebenden Patienten mit diagnostizierter Krankheit in Dänemark auf 30.000 geschätzt wird Patienten. Etwa 70 % der Fälle betreffen den Dickdarm, die restlichen 30 % den Anus und das Rektum. Die Sterblichkeitsrate hängt eng mit seiner hohen Metastasierungsfähigkeit zusammen, und daher hängt die Prognose stark vom Stadium der Diagnose ab.

Angiogenese: Die Angiogenese spielt eine wichtige Rolle beim Tumorwachstum und seinem metastasierenden Potenzial und hat in den letzten Jahren aufgrund möglicher Auswirkungen auf die Prognosestratifizierung sowie bei der gezielten Behandlung von fortgeschrittenem Darmkrebs viel Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Die meisten Krebsarten hängen fest von der Entwicklung eines neuen Kapillarnetzwerks ab, um die Ernährung neu gebildeter Tumorzellen zu ermöglichen. Diese neu entwickelten Blutgefäße sind in der Regel sehr durchlässig und ermöglichen den Zugang von Tumorzellen in den allgemeinen Kreislauf, was zu einer Metastasierung führt. Aktuelle Behandlungsstrategien für Patienten mit fortgeschrittenem Dickdarmkrebs umfassen ein kombiniertes Regime aus zytotoxischer und biologischer Therapie, die auf die Angiogenese abzielt. Daher besteht ein großes Interesse daran, alternative bildgebende Tests zu finden, um die Wirksamkeit von antiangiogenen Mitteln früher im Verlauf der Therapie zu beurteilen, basierend auf einer funktionellen Bildgebung der Tumorvaskularität. Der Vorteil, der durch die Behandlung mit antiangiogenen Medikamenten im Überleben von Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung gesehen wird, kann sich möglicherweise in einem neoadjuvanten Setting oder einem adjuvanten Setting bei Patienten mit Krebs im Stadium III oder Hochrisiko-Krebs im Stadium II niederschlagen.

Staging: Der Tumor wird durch die TNM-Klassifikation maligner Tumoren (TNM) beschrieben.

Das genaue präoperative Staging von Dickdarm- und Mastdarmkrebs ist der Hauptfaktor, der die Behandlungsmodalität für Patienten bestimmt, und kann die Ergebnisse stark beeinflussen. Die Prognose und Bestimmung des T-Stadiums von Dickdarmtumoren unter Verwendung von Computertomographie (CT)-Scans wurden in der Literatur ausführlich diskutiert. Endoskopischer Ultraschall (EUS) wurde im Vergleich zur CT als Staging-Instrument der Wahl für Rektumkarzinome vorgeschlagen, Dickdarmkrebs muss jedoch noch untersucht werden.

Mit dem dänischen nationalen Darmkrebs-Früherkennungsprogramm werden immer mehr Krebserkrankungen im Frühstadium aufgedeckt. In den letzten Jahren hat sich die lokale Behandlung von Patienten mit Rektumkarzinom in situ T0- oder (T1/T2N0M0)-Karzinomen immer mehr durchgesetzt und neue Wege in der Behandlung alter, komorbider oder auf andere Weise gefährdeter Patienten eröffnet. Als Ergebnis des Screening-Programms werden Kliniker natürlich in neue Dilemmata in Bezug auf die Wahl der Behandlung gestellt, radikale versus lokale Exzision, für frühen Dickdarmkrebs. Wichtige Punkte bei der Exzision von Dickdarmkrebs sind das intramurale Ausmaß der Invasion und das Vorhandensein oder Fehlen von Lymphknotenmetastasen.

EUS: Endoskopischer Ultraschall (EUS) ist eine Methode, bei der ein Ultraschallwandler an der Spitze eines Endoskops angebracht wird. Es hat sich entwickelt, um sowohl für die Bildgebung als auch für Interventionen im Dickdarm und Rektum nützlich zu sein. Die Ermittler entschieden sich für die Verwendung des Radial-Array-Endoskops mit seiner 360°-Sicht bei der Beurteilung von Dickdarmkrebs, der sich häufig als umlaufende Läsionen darstellt. Die Fähigkeit des EUS, die Schichten der Magen-Darm-Wand darzustellen, hat sich als nützlich für die Einstufung von Magen-Darm-Krebs erwiesen. Mittels Doppler-Sonographie kann die Darstellung des Blutflusses in den Gefäßen sowie die Beurteilung der Blutflussgeschwindigkeit und -richtung erfolgen. Eine weitere Beurteilung der Tumordurchblutung kann auch durch niedrigmechanisch kontrastverstärkten endoskopischen Ultraschall (CE-EUS) erfolgen. Dies ist eine hochauflösende Technik, die eine minimal-invasive Beurteilung der Tumordurchblutung ermöglicht.

Gemäß den Richtlinien der European Federation Societies in Ultrasound in Medicine and Biology (EFSUMB) kann kontrastverstärkter Ultraschall (CE-EUS) verwendet werden, um das frühe Ansprechen auf eine biologische Therapie bei Tumoren wie metastasierendem gastrointestinalen Stromatumor (GIST) oder Nierenzellen zu beurteilen Karzinom oder hepatozelluläres Karzinom. Ein ähnlicher Ansatz wurde noch nicht bei CRC-Patienten mit CE-EUS getestet.

In diesem Ph.D. Studie haben sich die Forscher dafür entschieden, sich nur auf linksseitige Dickdarmkrebserkrankungen zu konzentrieren, da sie etwa 70 % aller Dickdarmkrebsarten ausmachen und technisch einfacher zu erreichen sind als Quertumoren oder rechtsseitige Tumoren, wodurch die Studie leichter durchführbar ist. Die Forscher haben linksseitige Dickdarmkrebserkrankungen als Krebsarten definiert, die die linke Beuge proximal und bis 15 cm von der Linea Dentata distal einschließen.

Ziele Es sollte untersucht werden, ob der EUS zur Stadienbeurteilung von linksseitigen Kolonkarzinomen verwendet werden kann und ob die perfusionsbeurteilende endoskopische Ultraschalluntersuchung mit histopathologischen einschließlich immunhistochemischen Parametern von tumorvaskulären Markern korreliert.

Projektbeschreibung Der Ph.D. Das Studium besteht aus 4 Teilstudien.

1. Endoskopischer Ultraschall zur Beurteilung des T-Stadiums und N-Stadiums bei linksseitigem Dickdarmkrebs Hypothese: EUS ist eine praktikable Staging-Methode zur genauen Bestimmung des T-Stadiums und N-Stadiums bei linksseitigen Tumoren.

   Ziele: Untersuchung des linksseitigen Kolonkarzinoms mit EUS insbesondere hinsichtlich der muskulären Tumorinvasion (Tunica Muscularis) und der Erkennungsrate malignerverdächtiger lokaler Lymphknoten.

   Design: Eine prospektive Kohortenstudie. Methoden: Jeder Patient im Krankenhaus Køge/Roskilde und Herlev, bei dem eine Operation geplant ist und der histologisch festgestellten linksseitigen Dickdarmkrebs aufweist, wird in die Studie aufgenommen und einer EUS-Evaluierung unterzogen. Die Patienten werden einem CT-Scan unterzogen und entsprechend diesem Scan präoperativ eingeteilt. Sensitivität und Spezifität werden für EUS und pathologische Proben in Bezug auf Muskelinvasion berechnet. Basierend auf früheren Veröffentlichungen wird erwartet, dass die Verteilung zwischen Patienten mit "bösen" Tumoren (= T4 + T3 mit > 5 mm Muskelinvasion) und "guten" Tumoren (= T1 - T3 mit < 5 mm Muskelinvasion) sein wird 45 % bzw. 55 %. Bei einer Power von 80 % und einem Typ-1-Fehler von 5 % schließen die Prüfärzte 74 Patienten ein, um eine erwartete Sensitivität von 90 % und eine Untergrenze des 95 %-Konfidenzintervalls von 75 % zu erreichen. Die Prüfärzte werden nach Einschluss von 35 Patienten eine Zwischenanalyse durchführen. Wenn die beobachtete Sensitivität unter 80 % liegt, wird die Studie beendet und der Fokus auf die Methodenentwicklung gelegt. Wenn die Sensitivität über 80 % liegt, wird der Studieneinschluss bis zum Einschluss von 74 Patienten fortgesetzt.

   Ergebnis: Ergebnismessungen sind das EUS-Stadium im Vergleich zum histologischen Stadium sowie zum CT-Scan-Stadium.

2. Die Korrelation zwischen endoskopischen Perfusionsbeurteilungen und immunhistochemischen Parametern bei linksseitigem Dickdarmkrebs Hypothese: EUS ist eine praktikable diagnostische Modalität zur Bestimmung der vaskulären Merkmale von linksseitigem Dickdarmkrebs.

Ziele: Untersuchung quantitativer und qualitativer EUS-Parameter von linksseitigem Dickdarmkrebs mit kontrastverstärkter EUS-Bildgebung.

Design: Eine prospektive Kohortenstudie. Methoden: Wenn in der Kohorte von Studie 2 ein EUS-Staging durchgeführt wurde, wird die weitere Beurteilung der Tumorperfusion durch niedrig-mechanischen kontrastverstärkten endoskopischen Ultraschall (CE-EUS) erfolgen. Der Power-Doppler-Vaskularitätsindex wird berechnet und als Maß für die Tumordurchblutung verwendet. Das Volumen der Tumorperfusion hat zuvor eine starke Korrelation mit der Gefäßdichte gezeigt. Die Durchblutung des Tumorgewebes pro cm3 (automatisierte Pixelanalyse) wird mit der histologisch bestimmten Gefäßdichte verglichen. Die Studie ist explorativ und aufgrund der vorliegenden Literatur ist keine Fallzahlberechnung möglich.

Ergebnis: Ergebnismessungen sind endoskopische Ultraschall-Perfusionsparameter, die mit histopathologischen vaskulären Merkmalen von linksseitigem Dickdarmkrebs korrelieren (z. Mikrogefäßdichte gemessen durch CD31-Färbung und Doppelfärbungstechniken).

Risiken und Nebenwirkungen:

Komplikationen können während des EUS auftreten, sind aber selten. Diese bestehen aus Blutungen aus dem Tumor, da Tumormassen bei der Positionierung des Endoskops sehr anfällig sein können. Die Blutung ist selbstlimitierend. Eine Perforation des Darms ist äußerst selten. Die Durchführung des EUS-Staging-Verfahrens und der endoskopischen Perfusionsbeurteilung dauert insgesamt etwa 10-15 Minuten. SonoVue® ist nicht nephrotoxisch und die Inzidenz von Überempfindlichkeit oder schweren allergischen Ereignissen ist geringer als bei aktuellen Röntgenmitteln und vergleichbar mit der anderer Magnetresonanz-Kontrastmittel. SonoVue® ist für den klinischen Einsatz in EU-Ländern zugelassen und die Verabreichung des Kontrastmittels zeigte eine sehr geringe Inzidenz von Nebenwirkungen.

Standort:

Die Datenerhebung erfolgt in der Abteilung für Chirurgie, Endoskopieabteilungen des Universitätskrankenhauses Herlev und des Universitätskrankenhauses Køge/Roskilde. Die Endoskopien werden hauptsächlich im Herlev-Krankenhaus durchgeführt, aber auch im Køge-Krankenhaus, falls erforderlich, kann eine EUS-Ausrüstung zur Verfügung gestellt werden. Anderenfalls werden Patienten aus dem Krankenhaus Køge und Roskilde im Krankenhaus Herlev untersucht. Die histopathologischen Analysen folgen den Standardprotokollen für kolorektale Karzinome, die routinemäßig in den Abteilungen für Pathologie des Herlev University Hospital und des Roskilde University Hospital durchgeführt werden.

Verbreitung der Ergebnisse:

Alle Ergebnisse, sowohl positive als auch negative und nicht eindeutige, werden auf nationalen und internationalen Konferenzen präsentiert. Die Ergebnisse werden zur Veröffentlichung in Fachzeitschriften mit Marie Louise Malmstrøm als Erstautorin eingereicht.

Sponsoren:

Das Forschungsprojekt wird initiiert durch den Erstbetreuer Dr. med. Peter Vilmann, DMSc. Die mit dem Projekt verbundenen Kosten werden aus dem Abteilungsbudget des Hauptbetreuers und Drittmitteln getragen. Die EUS-Ausrüstung ist bereits in der Endoskopieabteilung von Herlev verfügbar, und beim Forschungsrat der Region Seeland wurden Mittel für die Ausrüstung des Køge/Roskilde-Krankenhauses beantragt. Die Finanzierung des Gehalts für den klinischen Prüfer wurde aus privaten und öffentlichen Mitteln beantragt.

Ethik:

Die Studie ist ethisch genehmigt (H-4-2014-075) und bei datatilsynet genehmigt. Die durchgeführten Studien sind unter www.clinicaltrials.gov registriert wie von ICMJE (International Committee of Medical Journal Editors) gefordert. Die Forschungsteilnehmer müssen vor der Aufnahme in die Studie eine informierte Einwilligung auf der Grundlage schriftlicher und mündlicher Informationen erteilen. Die Teilnehmer werden über alle Nebenwirkungen, Risiken oder ungeplanten Ereignisse informiert, die während der Durchführung der Studie auftreten können. Die minimalen Risiken werden durch die potenziellen Auswirkungen auf die zukünftige Patientenversorgung aufgewogen. Die Studie wird im Hinblick auf die geistige und körperliche Unversehrtheit der Teilnehmer durchgeführt.

Richtlinien zum Einholen der informierten Zustimmung der Teilnehmer:

Eine gut informierte, unterschriebene Zustimmung der Versuchspersonen ist ein wesentliches Kriterium für die Aufnahme in die Studie. Sowohl schriftliche als auch mündliche Informationen werden jedem Kandidaten für die Studie entweder vom leitenden Prüfarzt oder anderen Gesundheitsfachkräften zur Verfügung gestellt, die für die detaillierte Erläuterung des Projekts qualifiziert sind. Der Patient wird auf die Möglichkeit einer zweiten Person (z. Pflegekraft, Angehöriger) beim Vorstellungsgespräch anwesend sein. Das Gespräch findet in einem privaten Raum statt, um eine ungestörte Kommunikation zu ermöglichen. Beim Interview werden die detaillierten Informationen zum Projekt in mündlicher und schriftlicher Form behandelt, einschließlich einer leicht verständlichen Präsentation des Projekts mit seinen vorhersehbaren Risiken und Nebenwirkungen, erwarteten Ergebnissen und Nutzen für die Forschung.

Die Probanden haben Anspruch auf eine Bedenkzeit vor der Einwilligung (24-48 Stunden), wobei darauf zu achten ist, dass die für die vollständige prätherapeutische Beurteilung des Krebspatienten festgelegte Frist nicht überschritten wird und dass das Projekt die Routine nicht beeinträchtigt klinische Untersuchungen und Behandlungen des Patienten.