Endoskooppinen ultraääni ja kontrastin parantaminen vasemmanpuoleisten paksusuolensyöpien angiogeneesin määrittämiseksi ja arvioimiseksi

Johdanto Tausta: Kolorektaalinen karsinooma edustaa maailmanlaajuista terveystaakkaa, koska se on yleisin ruoansulatuskanavan syöpä. Elinikäinen riski sairastua paksusuolensyöpään on 5 %, kun taas tällä hetkellä Tanskassa diagnosoidun sairauden saaneiden potilaiden kokonaismäärän arvioidaan olevan 30 000 potilaita. Noin 70 % tapauksista koskee paksusuolea ja loput 30 % peräaukkoa ja peräsuolea. Kuolleisuus liittyy läheisesti sen korkeaan metastaattisuuteen, ja siksi ennuste riippuu vahvasti diagnoosivaiheesta.

Angiogeneesi: Angiogeneesillä on tärkeä rooli kasvaimen kasvussa ja sen metastaattisuudessa, ja se on herättänyt paljon huomiota viime vuosina johtuen mahdollisista vaikutuksista ennusteen kerrostumiseen sekä edenneen paksusuolen syövän kohdennettuun hoitoon. Useimmat syövät ovat tiukasti riippuvaisia ​​uuden kapillaariverkoston kehittymisestä, joka mahdollistaa vasta muodostuneiden kasvainsolujen ravinnon. Nämä äskettäin kehittyneet verisuonet ovat yleensä erittäin läpäiseviä ja mahdollistavat kasvainsolujen pääsyn yleiseen verenkiertoon, mikä johtaa etäpesäkkeiden etenemiseen. Nykyiset hoitostrategiat potilaille, joilla on pitkälle edennyt paksusuolen syöpä, sisältävät yhdistetyn sytotoksisen ja biologisen hoidon, joka kohdistuu angiogeneesiin. Siten on suuri kiinnostus löytää vaihtoehtoisia kuvantamistestejä antiangiogeenisten aineiden tehokkuuden arvioimiseksi aikaisemmin hoidon aikana, perustuen kasvaimen verisuonten toiminnalliseen kuvantamiseen. Edelleen edenneen sairauden potilaiden eloonjäämisessä havaittu hyöty antiangiogeenisilla lääkkeillä hoidettuna voi ilmetä neoadjuvantti- tai adjuvanttiympäristössä potilailla, joilla on vaiheen III syöpä tai korkean riskin vaiheen II syöpä.

Vaihe: Kasvain kuvataan pahanlaatuisten kasvainten TNM-luokituksen (TNM) avulla.

Paksusuolen ja peräsuolen syövän tarkka preoperatiivinen staging on tärkein tekijä, joka määrää potilaiden hoitomuodon ja voi vaikuttaa suuresti tuloksiin. Kirjallisuudessa on keskusteltu laajasti paksusuolen kasvainten T-vaiheen ennustamisesta ja määrittämisestä tietokonetomografia (CT) avulla. Endoskooppista ultraääntä (EUS) on ehdotettu peräsuolen syövän määritysmenetelmäksi, kun verrataan TT:hen, mutta paksusuolen syöpiä on vielä tutkimatta.

Tanskan kansallisen suolistosyövän seulontaohjelman avulla paljastetaan yhä enemmän varhaisia ​​syöpiä. Viime vuosina paikallinen hoito in situ T0- tai (T1/T2N0M0) -syöpäpotilailla, joilla on peräsuolen karsinooma, on tullut yhä hyväksytymmäksi ja avannut uusia mahdollisuuksia vanhojen, komorbidien tai muuten haavoittuvien potilaiden hoidossa. Seulontaohjelman tuloksena kliinikot joutuvat luonnollisesti uusiin dilemmoihin varhaisen paksusuolen syövän hoitovalinnoissa, radikaali vs. paikallinen leikkaus. Tärkeitä kysymyksiä paksusuolen syövän leikkauksissa ovat invaasion intramuraalinen laajuus ja imusolmukkeiden etäpesäkkeiden olemassaolo tai puuttuminen.

EUS: Endoskooppinen ultraääni (EUS) on menetelmä, joka koostuu endoskoopin kärkeen asennetusta ultraäänianturista. Se on kehittynyt hyödylliseksi sekä kuvantamisessa että interventioissa paksu- ja peräsuolessa. Tutkijat päättivät käyttää 360 asteen näkymää sisältävää säteittäistä endoskooppia paksusuolen syöpien arvioinnissa, jotka usein esiintyvät kehäleesioina. EUS:n kyky kuvata maha-suolikanavan seinämän kerroksia on osoittanut menetelmän käyttökelpoiseksi GI-syöpien vaiheittamisessa. Doppler-sonografialla voidaan kuvata verisuonten verenvirtausta ja arvioida verenvirtauksen nopeutta ja virtaussuuntaa. Kasvaimen perfuusion lisäarviointi voidaan suorittaa myös matalan mekaanisen kontrastin tehostetulla endoskooppisella ultraäänellä (CE-EUS). Tämä on korkearesoluutioinen tekniikka, joka mahdollistaa minimaalisesti invasiivisen kasvaimen perfuusion arvioinnin.

European Federation Societies in Ultrasound in Medicine and Biology (EFSUMB) -ohjeiden mukaan kontrastitehostettua ultraääntä (CE-EUS) voidaan käyttää arvioimaan varhaista vastetta biologiseen hoitoon kasvaimissa, kuten metastaattisissa gastrointestinaalisissa stroomakasvaimissa (GIST) tai munuaissoluissa. karsinooma tai hepatosellulaarinen syöpä. Vastaavaa lähestymistapaa ei ole vielä testattu CRC-potilailla, jotka käyttävät CE-EUS:a.

Tässä Ph.D. Tutkimuksessa tutkijat ovat päättäneet keskittyä vain vasemman puolen paksusuolen syöpiin, koska ne muodostavat noin 70 % kaikista paksusuolen syövistä ja ovat teknisesti helpommin saavutettavissa kuin poikittaiset kasvaimet tai oikeanpuoleiset kasvaimet, mikä tekee tutkimuksesta toteuttamiskelpoisemman. Tutkijat ovat määritelleet vasemmanpuoleiset paksusuolen syövät syöpiksi, jotka sisältävät vasemman taivutuksen proksimaalisesti ja 15 cm:n etäisyydelle Dentata-linjasta distaalisesti.

Tavoitteet Tutkia, voidaanko EUS:ää käyttää vasemman puolen paksusuolen syöpien vaiheiden arviointiin ja selvittää, korreloiko endoskooppinen ultraääniperfuusioarvio kasvaimen verisuonimarkkerien histopatologisiin, mukaan lukien immunohistokemiallisiin parametreihin.

Hankkeen kuvaus Ph.D. Tutkimus koostuu 4 osatutkimuksesta.

1. Endoskooppinen ultraääni T-vaiheen ja N-vaiheen arvioimiseen vasemmanpuoleisissa paksusuolen syövissä Hypoteesi: EUS on käyttökelpoinen staging-menetelmä T-vaiheen ja N-vaiheen tarkkaan määrittämiseen vasemmanpuoleisissa kasvaimissa.

   Tavoitteet: Tutkia vasemmanpuoleisia paksusuolen syöpiä EUS:lla erityisesti lihaskasvaimen invaasiosta (tunica muscularis) ja paikallisten pahanlaatuisten imusolmukkeiden havaitsemisasteen suhteen.

   Suunnittelu: Prospektiivinen kohorttitutkimus. Menetelmät: Kaikki Køge/Roskilden ja Herlevin sairaalan potilaat, joille on määrä leikkaukseen ja joilla on histologisesti määritetty vasemmanpuoleinen paksusuolen syöpä, otetaan mukaan tutkimukseen ja heille tehdään EUS-arviointi. Potilaille tehdään TT-skannaus, ja ne sijoitetaan ennen leikkausta tämän skannauksen mukaan. Herkkyys ja spesifisyys lasketaan EUS- ja patologianäytteille lihasinvaasioiden osalta. Aiempien julkaisujen perusteella on odotettavissa, että jakautuminen potilaiden välillä, joilla on "pahoja" kasvaimia (= T4 + T3 > 5 mm lihasinvaasiolla) ja "hyviä" kasvaimia (= T1 - T3 < 5 mm lihasinvaasiolla) on 45 % ja 55 %. 80 % teholla ja 5 % tyypin 1 virheellä tutkijat ottavat mukaan 74 potilasta, jotta odotettu herkkyys on 90 % ja 95 %:n luottamusvälin alaraja 75 %:lla. Tutkijat tekevät välianalyysin, kun 35 potilasta on otettu mukaan. Jos havaittu herkkyys on alle 80 %, tutkimus lopetetaan ja keskitytään menetelmäkehitykseen. Jos herkkyys on yli 80 %, tutkimukseen sisällyttämistä jatketaan, kunnes mukaan otetaan 74 potilasta.

   Tulos: Tulosmittaukset ovat EUS-vaiheessa verrattuna histologiseen vaiheeseen sekä CT-skannausvaiheeseen.

2. Endoskooppisten perfuusioarvioiden ja immunohistokemiallisten parametrien välinen korrelaatio vasemmanpuoleisessa paksusuolensyövässä Hypoteesi: EUS on käyttökelpoinen diagnostinen menetelmä vasemmanpuoleisen paksusuolensyövän verisuonten ominaisuuksien määrittämiseksi.

Tavoitteet: Tutkia vasemmanpuoleisten paksusuolen syöpien kvantitatiivisia ja kvalitatiivisia EUS-parametreja kontrastitehostetulla EUS-kuvauksella.

Suunnittelu: Prospektiivinen kohorttitutkimus. Menetelmät: Kun EUS-vaihe on suoritettu tutkimuksen 2 kohortissa, kasvaimen perfuusion lisäarviointi suoritetaan matalamekaanisella kontrastilla tehostetulla endoskooppisella ultraäänellä (CE-EUS). Power Doppler -vaskulaarisuusindeksi lasketaan ja sitä käytetään kasvaimen perfuusion mittana. Kasvaimen perfuusion tilavuus on aiemmin osoittanut vahvan korrelaation verisuonitiheyden kanssa. Kasvainkudoksen perfuusiota cm3:tä kohti (automaattinen pikselianalyysi) verrataan histologisesti määritettyyn verisuonitiheyteen. Tutkimus on tutkiva, eikä otoskoon laskeminen ole mahdollista nykyisen kirjallisuuden perusteella.

Tulos: Tulosmittaukset ovat endoskooppisia ultraääniperfuusioparametreja, jotka korreloivat vasemmanpuoleisten paksusuolen syöpien histopatologisiin verisuoniominaisuuksiin (esim. mikrosuonitiheys mitattuna CD31-värjäys- ja kaksoisvärjäystekniikoilla).

Riskit ja sivuvaikutukset:

Komplikaatioita voi esiintyä EUS:n aikana, mutta ne ovat harvinaisia. Nämä koostuvat verenvuodosta kasvaimesta, koska kasvainmassat voivat olla erittäin haavoittuvia skooppia sijoitettaessa. Verenvuoto on itsestään rajoittunutta. Suolen perforaatio on erittäin harvinaista. EUS-asennustoimenpiteen ja endoskooppisen perfuusioarvioinnin tekeminen vie yhteensä noin 10-15 minuuttia. SonoVue® ei ole munuaistoksinen, ja yliherkkyyden tai vakavien allergisten tapahtumien ilmaantuvuus on pienempi kuin nykyisillä röntgensädeaineilla ja verrattavissa muihin magneettiresonanssivarjoaineisiin. SonoVue® on hyväksytty kliiniseen käyttöön EU-maissa, ja varjoaineen antaminen osoitti erittäin vähän sivuvaikutuksia.

Sijainti:

Tiedonkeruu tapahtuu kirurgian osastolla, endoskopiayksiköillä Herlevin yliopistollisessa sairaalassa ja Køge/Roskilden yliopistollisessa sairaalassa. Endoskopiat tehdään ensisijaisesti Herlevin sairaalassa, mutta myös Køgen sairaalassa, jos EUS-laitteita voidaan toimittaa. Jos ei, potilaat Køgen ja Roskilden sairaalasta tutkitaan Herlevin sairaalassa. Histopatologiset analyysit noudattavat kolorektaalisten syöpien standardiprotokollia, jotka suoritetaan rutiininomaisesti Herlevin yliopistollisen sairaalan ja Roskilden yliopistollisen sairaalan patologian osastoilla.

Tulosten levittäminen:

Kaikki tulokset, niin positiiviset, negatiiviset kuin epäselvät, esitellään kansallisissa ja kansainvälisissä konferensseissa. Tulokset toimitetaan julkaistavaksi vertaisarvioituihin aikakauslehtiin Marie Louise Malmstrømin ensimmäisenä kirjoittajana.

Sponsorit:

Tutkimusprojektin käynnistää pääohjaaja Peter Vilmann, MD, DMSc. Hankkeeseen liittyvät kustannukset rahoitetaan pääesimiehen osastobudjetista ja ulkopuolisesta rahoituksesta. EUS-laitteet ovat jo saatavilla Herlevin endoskopiaosastolla ja rahoitusta Køge/Roskilden sairaalan laitteille on haettu Seelannin alueen tutkimusneuvostolta. Kliinisen tutkijan palkkarahoitusta on haettu yksityisistä ja julkisista varoista.

Etiikka:

Tutkimus on eettisesti hyväksytty (H-4-2014-075) ja hyväksytty datatilsynetissä. Suoritetut tutkimukset on rekisteröity osoitteessa www.clinicaltrials.gov ICMJE:n (International Committee of Medical Journal Editors) pyynnöstä. Tutkittavien tulee antaa tietoinen suostumus kirjallisten ja suullisten tietojen perusteella ennen tutkimukseen osallistumista. Osallistujille tiedotetaan mahdollisista sivuvaikutuksista, riskeistä tai odottamattomista tapahtumista tutkimuksen toteuttamisen aikana. Minimaaliset riskit ovat suurempia kuin mahdolliset vaikutukset tulevaan potilaiden hoitoon. Tutkimuksessa otetaan huomioon osallistujien henkinen ja fyysinen koskemattomuus.

Ohjeet tietoisen suostumuksen saamiseksi osallistujilta:

Hyvin tietoinen ja allekirjoitettu tutkimushenkilöiden suostumus on olennainen kriteeri tutkimukseen osallistumiselle. Sekä kirjalliset että suulliset tiedot antavat jokaiselle tutkimukseen osallistuvalle joko tutkimusjohtaja tai muut terveydenhuollon henkilöt, jotka ovat päteviä hankkeen yksityiskohtaiseen selittämiseen. Potilaalle kerrotaan mahdollisuudesta saada toinen henkilö (esim. hoitaja, sukulainen) olla läsnä haastattelussa. Haastattelu tapahtuu yksityisessä huoneessa keskeytymättömän viestinnän takaamiseksi. Haastattelussa käydään läpi hankkeen yksityiskohtaiset tiedot suullisesti ja kirjallisesti, mukaan lukien helposti luettava esittely hankkeesta sen ennakoitavissa olevine riskeineen ja sivuvaikutuksineen, odotettavissa olevin tuloksin ja hyödyn tutkimukselle.

Koehenkilöillä on oikeus harkinta-aikaan ennen suostumuksen antamista (24-48 tuntia) huolehtien siitä, ettei syöpäpotilaan täydelliselle preterapeuttiselle arvioinnille asetettu aikaraja ylity, ja huolehtimalla siitä, että projekti ei häiritse rutiinia. potilaan kliiniset tutkimukset ja hoidot.