Ultrasonido endoscópico y realce de contraste para la estadificación y evaluación de la angiogénesis de los cánceres de colon del lado izquierdo

Introducción Antecedentes: El carcinoma colorrectal representa una carga de salud a nivel mundial siendo el cáncer más común del tracto digestivo. El riesgo de por vida de desarrollar carcinoma colorrectal es del 5 %, mientras que el número total de pacientes actualmente vivos con la enfermedad diagnosticada en Dinamarca se estima en 30 000. pacientes Aproximadamente el 70% de los casos involucran el colon, y el 30% restante involucra el ano y el recto. La tasa de mortalidad está íntimamente relacionada con su alta capacidad metastásica y, por lo tanto, el pronóstico depende en gran medida del estadio en el momento del diagnóstico.

Angiogénesis: La angiogénesis juega un papel importante en el crecimiento tumoral y su potencial metastásico y ha llamado mucho la atención en los últimos años, debido a las posibles implicaciones en la estratificación del pronóstico, así como en el tratamiento dirigido del cáncer colorrectal avanzado. La mayoría de los cánceres dependen firmemente del desarrollo de una nueva red capilar para permitir la nutrición de las células tumorales recién formadas. Estos vasos sanguíneos recién desarrollados suelen ser muy permeables y permiten el acceso de las células tumorales en la circulación general, lo que lleva a la progresión metastásica. Las estrategias de tratamiento actuales para pacientes con cáncer colorrectal avanzado incluyen un régimen combinado de terapia biológica y citotóxica dirigida a la angiogénesis. Por lo tanto, existe un gran interés en encontrar pruebas de imagen alternativas para evaluar la eficacia de los agentes antiangiogénicos más temprano en el curso de la terapia, con base en la imagen funcional de la vascularización del tumor. El beneficio que se observa en la supervivencia de los pacientes con enfermedad avanzada mediante el tratamiento con fármacos antiangiogénicos puede traducirse quizás en un entorno neoadyuvante o adyuvante en pacientes con cáncer en estadio III o cáncer en estadio II de alto riesgo.

Estadificación: el tumor se describe mediante la clasificación TNM de tumores malignos (TNM).

La estadificación preoperatoria precisa del cáncer de colon y recto es el factor principal que determina la modalidad de tratamiento para los pacientes y puede influir en gran medida en los resultados. El pronóstico y la determinación del estadio T de los tumores de colon mediante el uso de tomografías computarizadas (TC) se han discutido ampliamente en la literatura. Se ha sugerido que la ecografía endoscópica (EUS) es la herramienta de estadificación de elección para el cáncer de recto, en comparación con la TC, pero aún quedan por investigar los cánceres de colon.

Con el Programa Nacional Danés de Detección de Cáncer de Intestino, se revela un número cada vez mayor de cánceres tempranos. Durante los últimos años, el tratamiento local en pacientes con cáncer de recto in situ T0 o (T1/T2N0M0) se ha vuelto cada vez más aceptado y ha abierto nuevas vías en el tratamiento de pacientes ancianos, comórbidos o, de otro modo, vulnerables. Como resultado del programa de cribado, los médicos naturalmente se enfrentarán a nuevos dilemas en términos de opciones de tratamiento, escisión radical o local, para los cánceres de colon tempranos. Las cuestiones importantes sobre las escisiones de cáncer de colon son la extensión intramural de la invasión y la presencia o ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos.

EUS: El ultrasonido endoscópico (EUS) es un método que consiste en un transductor de ultrasonido montado en la punta de un endoscopio. Ha evolucionado para ser útil tanto para la obtención de imágenes como para la intervención en el colon y el recto. Los investigadores optaron por utilizar el endoscopio de matriz radial con su vista de 360° para evaluar los cánceres de colon, que a menudo se presentan como lesiones circunferenciales. La capacidad de EUS para representar las capas de la pared GI ha demostrado que el método es útil en la estadificación de los cánceres GI. La obtención de imágenes del flujo sanguíneo en los vasos y la evaluación de la velocidad y la dirección del flujo sanguíneo se pueden llevar a cabo mediante ecografía Doppler. También se puede realizar una evaluación adicional de la perfusión del tumor mediante ecografía endoscópica mejorada con bajo contraste mecánico (CE-EUS). Esta es una técnica de alta resolución que permite una evaluación mínimamente invasiva de la perfusión tumoral.

De acuerdo con las pautas de la Federación Europea de Sociedades de Ultrasonido en Medicina y Biología (EFSUMB), el ultrasonido mejorado con contraste (CE-EUS) se puede utilizar para evaluar la respuesta temprana a la terapia biológica en tumores como el tumor del estroma gastrointestinal metastásico (GIST) o células renales. Carcinoma o hepatocarcinoma. Aún no se ha probado un enfoque similar en pacientes con CCR que utilizan CE-EUS.

En este Ph.D. estudio, los investigadores optaron por centrarse únicamente en los cánceres de colon del lado izquierdo, ya que constituyen aproximadamente el 70 % de todos los cánceres de colon y, técnicamente, son más fáciles de alcanzar que los tumores transversos o los tumores del lado derecho, lo que hace que el estudio sea más factible. Los investigadores han definido los cánceres de colon del lado izquierdo como cánceres que incluyen el ángulo izquierdo proximalmente y hasta 15 cm de la línea dentada distalmente.

Objetivos Examinar si EUS se puede utilizar para la evaluación del estadio de los cánceres de colon del lado izquierdo e investigar si la evaluación de la perfusión por ultrasonido endoscópico se correlaciona con los parámetros histopatológicos, incluidos los inmunohistoquímicos, de los marcadores vasculares del tumor.

Descripción del proyecto El Ph.D. El estudio consta de 4 subestudios.

1. Ultrasonido endoscópico para evaluar el estadio T y el estadio N en los cánceres de colon del lado izquierdo Hipótesis: la USE es un método de estadificación factible para determinar con precisión el estadio T y el estadio N en los tumores del lado izquierdo.

   Objetivos: investigar los cánceres de colon del lado izquierdo con EUS, especialmente en lo que respecta a la invasión tumoral muscular (tunica muscularis) y la tasa de detección de ganglios linfáticos locales sospechosos de malignidad.

   Diseño: Un estudio de cohorte prospectivo. Métodos: Cualquier paciente en Køge/Roskilde and Herlev Hospital programado para cirugía y con cáncer de colon del lado izquierdo determinado histológicamente se incluirá en el estudio y se someterá a una evaluación EUS. Los pacientes se someterán a una tomografía computarizada y se clasificarán antes de la operación de acuerdo con esta exploración. Se calculará la sensibilidad y especificidad para EUS y especímenes de patología, con respecto a la invasión muscular. Se espera, en base a publicaciones anteriores, que la distribución entre pacientes con tumores "malos" (= T4 + T3 con invasión muscular > 5 mm) y tumores "buenos" (= T1 - T3 con invasión muscular < 5 mm) será 45% y 55% respectivamente. Con una potencia del 80 % y un error de tipo 1 del 5 %, los investigadores incluirán 74 pacientes para tener una sensibilidad esperada del 90 % y un límite inferior del intervalo de confianza del 95 % en el 75 %. Los investigadores realizarán un análisis intermedio después de la inclusión de 35 pacientes. Si la sensibilidad observada está por debajo del 80 %, el estudio finalizará y se centrará en el desarrollo del método. Si la sensibilidad es superior al 80 %, la inclusión en el estudio continuará hasta la inclusión de 74 pacientes.

   Resultado: las medidas de resultado serán el estadio EUS en comparación con el estadio histológico, así como con el estadio de tomografía computarizada.

2. La correlación entre las evaluaciones de perfusión endoscópica con los parámetros inmunohistoquímicos en el cáncer de colon del lado izquierdo Hipótesis: la USE es una modalidad diagnóstica factible para determinar las características vasculares del cáncer de colon del lado izquierdo.

Objetivos: Investigar los parámetros EUS cuantitativos y cualitativos de los cánceres de colon del lado izquierdo con imágenes EUS mejoradas con contraste.

Diseño: Un estudio de cohorte prospectivo. Métodos: Cuando se haya realizado la estadificación EUS en la cohorte del estudio 2, se realizará una evaluación adicional de la perfusión tumoral mediante ecografía endoscópica realzada con bajo contraste mecánico (CE-EUS). El índice de vascularización Power Doppler se calculará y utilizará como una medida de la perfusión del tumor. El volumen de perfusión tumoral ha mostrado previamente una fuerte correlación con la densidad vascular. La perfusión de tejido tumoral por cm3 (análisis de píxeles automatizado) se comparará con la densidad vascular determinada histológicamente. El estudio es exploratorio y no es posible calcular el tamaño de la muestra en base a la literatura actual.

Resultado: Las medidas de resultado serán parámetros de perfusión de ultrasonido endoscópico correlacionados con las características vasculares histopatológicas de los cánceres de colon del lado izquierdo (p. densidad de microvasos medida mediante tinción con CD31 y técnicas de doble tinción).

Riesgos y efectos secundarios:

Pueden ocurrir complicaciones durante la USE, pero son raras. Estos consisten en el sangrado del tumor, ya que las masas tumorales pueden ser muy vulnerables, al colocar el endoscopio. El sangrado es autolimitado. La perforación del intestino es extremadamente rara. Realizar el procedimiento de estadificación de la USE y la valoración de la perfusión endoscópica llevará, en total, unos 10-15 minutos. SonoVue® no es nefrotóxico y la incidencia de hipersensibilidad o eventos alérgicos graves es menor que con los agentes de rayos X actuales y comparable a la de otros agentes de contraste de resonancia magnética. SonoVue® está aprobado para uso clínico en países de la UE y la administración del agente de contraste mostró una incidencia muy baja de efectos secundarios.

Ubicación:

La recopilación de datos se llevará a cabo en el Departamento de Cirugía, Unidades de Endoscopia del Hospital Universitario de Herlev y el Hospital Universitario de Køge/Roskilde. Las endoscopias se realizarán principalmente en el Hospital Herlev pero también en el Hospital Køge si se puede proporcionar el equipo EUS necesario. De lo contrario, los pacientes de los hospitales Køge y Roskilde serán examinados en el hospital Herlev. Los análisis histopatológicos siguen los protocolos estándar para carcinomas colorrectales realizados de forma rutinaria en los Departamentos de Patología del Hospital Universitario de Herlev y el Hospital Universitario de Roskilde.

Difusión de los resultados:

Todos los resultados, tanto positivos como negativos y no concluyentes, se presentarán en congresos nacionales e internacionales. Los resultados se enviarán para su publicación en revistas revisadas por pares con Marie Louise Malmstrøm como primera autora.

Patrocinadores:

El proyecto de investigación es iniciado por el supervisor principal, Peter Vilmann, MD, DMSc. Los costos asociados con el proyecto serán apoyados por el presupuesto del departamento del supervisor principal y financiamiento externo. El equipo EUS ya está disponible en el departamento de endoscopia de Herlev y se ha solicitado financiación para equipos para el Hospital Køge/Roskilde en el Consejo de Investigación de la Región de Zelanda. La financiación del salario del investigador clínico se ha aplicado en fondos privados y fondos públicos.

Ética:

El estudio está aprobado éticamente (H-4-2014-075) y aprobado en datatilsynet. Los estudios realizados están registrados en www.clinicaltrials.gov según lo solicitado por ICMJE (Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas). Los sujetos de investigación deberán dar su consentimiento informado, basado en información escrita y oral antes de su inclusión en el estudio. Se informará a los participantes sobre cualquier efecto secundario, riesgo o evento no planificado que pueda ocurrir durante la implementación del estudio. Los riesgos mínimos se verán superados por las implicaciones potenciales para la atención futura del paciente. El estudio se realizará respetando la integridad física y mental de los participantes.

Pautas para obtener el consentimiento informado de los participantes:

El consentimiento firmado y bien informado de los sujetos de investigación es un criterio esencial para la inclusión en el ensayo. El investigador principal u otras personas de atención médica que estén calificadas para explicar el proyecto en detalle proporcionarán información oral y escrita a cada candidato para el estudio. Se informará al paciente de la posibilidad de que una segunda persona (p. cuidador, familiar) para estar presente en la entrevista. La entrevista se llevará a cabo en una sala privada con el fin de proporcionar una comunicación ininterrumpida. En la entrevista se cubrirá la información detallada sobre el proyecto, en forma oral y escrita, incluida una presentación fácil de leer del proyecto con sus riesgos y efectos secundarios predecibles, los resultados esperados y los beneficios para la investigación.

Los sujetos tendrán derecho a un tiempo de reflexión antes de dar su consentimiento (24-48 horas), cuidando que no se exceda el tiempo límite estipulado para la evaluación preterapéutica completa del paciente oncológico y cuidando que el proyecto no interfiera con la rutina. investigaciones clínicas y tratamientos del paciente.