メラノーマ脳転移患者のための抗 PD 1 脳コラボレーション (ABC)

背景 脳転移は、転移性黒色腫の一般的で深刻な合併症です。 患者の 50% までが病気の経過中に脳転移を発症し、約 20% の患者が転移性疾患の最初の症状で脳転移を発症します。 脳転移のあるメラノーマ患者の予後は一般に非常に悪く、全生存期間の中央値は 2.8 ～ 4 か月であり、これらの患者の最大 95% の大部分が脳転移の直接的な結果として最終的に死亡します。 メラノーマ脳転移患者の予後は、1986 年から 2007 年の間で変化していません。 末期疾患の 5 年生存率は 15% です。

局所治療オプション 脳転移の局所管理には、手術、定位放射線手術 (SRS)、および全脳放射線治療 (WBRT) の 3 つの治療法があります。 手術と SRS は腫瘍体積のみに向けられますが、WBRT は明らかな腫瘍のない領域を含む脳全体に低線量の放射線療法を提供します。 手術は腫瘍の大きさによって制限されません。ただし、それは外科的にアクセス可能な病変に依存します。 適切に選択された患者 (病変が 3 cm を超え、症状が最小限) では、SRS は外科的切除と同等と見なされます。ただし、これは、発生率が低いために早期に中止された1つのランダム化比較試験でのみ対処されています. 生存または局所腫瘍制御において、統計的に有意な差は見られなかった。 固形腫瘍では、腫瘍の大きさ、数、または位置のために手術または SRS が禁忌である場合、WBRT が依然として最適な治療法です。 WBRT の役割は症状を緩和することです。奏効率は 60% であるにもかかわらず、生存期間の中央値は 5 か月未満であるためです。

全身療法の選択肢 全身化学療法は、脳転移のあるメラノーマを含む転移性メラノーマの治療にほとんど効果を示していません。 通常、手術および/または放射線療法にもかかわらず中枢神経系 (CNS) の進行がある人、または急速に進行している、または症候性の頭蓋外疾患を有する患者のために予約されています。 最も活性の高い化学療法剤であるテモゾロミドとフォテムスチンの脳内反応率は次のとおりです。

イピリムマブは、転移性黒色腫患者の生存期間を延長することが証明された最初の全身療法であり、神経学的症状のためにコルチコステロイドを服用していない患者の脳転移の進行に活性があります。

ダブラフェニブとベムラフェニブは、V600 BRAF 変異転移性黒色腫患者の生存率を高め、脳転移に活性があることが証明されている強力な選択的 BRAF 阻害剤です。 未治療の V600 BRAF 変異脳転移患者を対象とした大規模な臨床試験では、BRAF 阻害剤ダブラフェニブの前例のない有効性が証明されていますが、これは転移性黒色腫集団の 40% に過ぎず、反応が持続することはめったにありません。 脳転移は依然として主要な臨床的問題であり、BRAF 変異型および野生型の両方の転移性黒色腫患者に対する満たされていない医学的ニーズが残っています。 それでも、主要な臨床試験はすべて、そのような患者を除外し続けています。

免疫療法 がん免疫療法は、腫瘍が「自己」ではなく異物として認識され、活性化された免疫系によって効果的に攻撃されるという前提に基づいています。 この設定における効果的な免疫応答は、最終的に適応免疫応答と癌細胞死をもたらす、癌細胞に発現する腫瘍抗原の免疫監視に依存していると考えられています。 これは、腫瘍が発生したときに腫瘍の出現を中止したり、腫瘍が存在する場所で腫瘍の縮小を引き起こしたりすることによって機能します。 一方、腫瘍の進行は、がん細胞が免疫監視と効果的な免疫応答を回避することを可能にする形質の獲得に依存している可能性があります。 この回避は、免疫に関与する細胞の増殖に影響を与える抗原の表示や共刺激経路の制御など、制御免疫応答を制御するチェックポイントのいずれかを悪用することによって発生する可能性があります。 現在の免疫療法の取り組みは、治療用ワクチン接種によって癌抗原を導入するか、免疫系の調節チェックポイントを調節することによって、腫瘍細胞および抗原に対する免疫系の明らかな耐性を破ろうとしています。およびB細胞、またはサイトカイン操作によって間接的に。 T 細胞刺激は、T 細胞受容体 (TCR) による抗原認識に加えて、多数の正および負の共刺激シグナルの統合を含む複雑なプロセスです。 集合的に、これらのシグナルは、T 細胞の活性化と抗原に対する耐性のバランスを制御します。

NIVOLUMAB ニボルマブは、免疫増強活性を有する負の免疫調節性ヒト細胞表面受容体 PD-1 (プログラム死-1 またはプログラム細胞死-1/PCD-1) に対する完全ヒトモノクローナル抗体です。 ニボルマブの有効性と安全性は、以前に治療を受けた患者または治療を受けていない患者を対象とした進行中の 3 つのメラノーマ第 3 相試験で検討されています。

イピリムマブ 特に脳転移患者におけるイピリムマブの安全性と活性を調査した研究では、イピリムマブは、進行性メラノーマおよび脳転移を有する一部の患者、特に転移が小さく無症候性であり、コルチコステロイド治療を必要としない患者において活性を有することが示されました。 . さらに、この薬はこの集団に予想外の毒性作用をもたらしませんでした。

ニボルマブとイピリムマブの併用 前臨床および予備臨床的証拠は、ニボルマブとイピリムマブの相乗効果を示唆しています。 PD-1 と CTLA-4 はどちらも共抑制分子ですが、T 細胞の活性化を制限するために異なるメカニズムを使用していることを示す証拠があります。 予備的な臨床的証拠は、ニボルマブとイピリムマブの併用により、腫瘍量が大幅に減少した患者の頻度が高いことを示しています。 免疫療法では、腫瘍量の大幅な減少に伴う全生存期間の改善が注目されています。 例えば、IL-2 に対する完全な反応を得た転移性黒色腫患者では、全生存期間の改善が認められています。 この観察結果がニボルマブとイピリムマブの併用による治療にも当てはまる場合、イピリムマブと比較して全生存期間が大幅に改善される可能性もあります。

研究デザイン 最初に、この研究では、頭蓋内転移性疾患に対する以前の局所治療を受けておらず、無症候性のメラノーマ脳転移患者（コホート1）と並行して、以前に脳転移の治療を受けた患者に症状がある患者を募集します。 、または軟髄膜疾患を併発している (コホート 2)。

ニボルマブとイピリムマブの併用療法は、未治療の転移性黒色腫を対象とした第 III 相試験で現在調査中です (NCT01844505)。 ただし、この研究では、活動性の脳転移を有する患者は除外されています。 したがって、この現在の研究では、転移性疾患の前治療を受けておらず、ニボルマブとイピリムマブの併用療法を受けても無症状である脳転移患者の第 3 のグループを登録します (コホート 3)。

コホート 3 への採用は、コホート 1 からの最初の 6 人の患者が少なくとも 3 回の試験治療 (6 週間に相当) を受け、満足のいく有害事象の記録が得られた時点で開始されます。 2 人以下の患者が神経学的 CTCAE グレード 3 以上のニボルマブ関連の有害事象を経験した場合、満足のいく記録と見なされます。 この安全性評価の後、安全性のシグナルが検出されない場合、患者は引き続きこのコホートに募集され、30 人の完全な患者グループが可能になります。 バイアスを最小限に抑えるために、コホート 3 とコホート 1 の残りの部分への治療の割り当ては、ニボルマブ 3 mg/kg を受ける 30 人の患者 (コホート 1 からの 6 人の患者を含む) と、コンビネーション治療。 残りのコホート 1 とすべてのコホート 3 への無作為化は、参加するサイトによって層別化され、異なるサイトに存在する患者間の潜在的な違い、またはサイト自体の違いによる違いを最小限に抑えます。

進行性疾患の一部の症例における継続治療 蓄積された臨床的証拠は、免疫系刺激剤で治療された一部の患者が、臨床的客観的反応および/または安定した疾患を示す前に、(従来の反応基準による)疾患の進行を発症する可能性があることを示しています。 腫瘍内の炎症の増強は、腫瘍サイズの増加につながり、指標病変の拡大および新たに目に見える小さな非指標病変として現れる可能性があります。 時間が経つにつれて、塊の悪性部分と炎症部分の両方が減少し、臨床的改善の明白な兆候につながる. あるいは、一部の個人では、腫瘍増殖の動態が最初は抗腫瘍免疫活性を上回っている可能性があります。 十分な時間があれば、抗腫瘍活性が優勢になり、臨床的に明らかになるでしょう。 したがって、患者は、最初に治験責任医師が評価したRECIST 1.1で定義された進行後、臨床的利益をもたらし、治験薬に耐性があると評価された場合、治験治療を継続することが許可されます。

免疫療法で治療された患者に従来の RECIST 基準を適用すると、最終的に治療に反応するか、疾患の安定化が長引く患者の治療が早期に中止される可能性があります。 疾患の進行は頭蓋外病変で発生する可能性がありますが、患者は疾患の安定化または頭蓋内黒色腫疾患の反応を持ち続ける可能性があり、その逆も同様です。

FET-PET を使用した頭蓋内応答 FET PET (18F-フルオロ-エチル-チロシン [FET]) は、免疫療法に対する脳転移の代謝応答を評価するために、MRI 脳スキャンに対する別個の独立したモダリティとして使用されます。 FET PET は、ヒトで広く評価されています。 FET-PET は、脳腫瘍の管理に価値があることが示されています。 免疫療法で発生するリンパ球浸潤が MRI 脳にどのような影響を与えるかはわかっていないため、利益を予測し、反応​​を評価するには別のモダリティを用意することが重要です。 FET-PET は、細胞増殖の変化 (ベースラインからの SUV [標準化された取り込み値] の変化) を示します。

FET-PETを使用して評価し、研究治療に対する反応を決定します。 FET PET の所見は、従来のイメージングと比較されます。 コホート 1 と 3 のみがこのモダリティで評価されます。

血液および組織バイオマーカー 血液を採取して、血清ケモカイン、サイトカイン、炎症マーカー、リンパ球および T 細胞サブセット、ならびに骨髄由来サプレッサー細胞 (MDSC) を調べ、疾患の反応または進行との相関を評価します。 転移部位からのメラノーマ組織が十分に保存されている患者では、ベースラインの腫瘍 PD-L1 レベル、免疫マーカー、および応答と耐性の遺伝学も測定されます。

可能であれば、疾患進行後の腫瘍組織も免疫および遺伝子マーカーについて検査されます。 初期の研究では、これらのバイオマーカーが研究治療へのレスポンダーを予測できる可能性があることが示されています。 さまざまな用量レベルでニボルマブを投与された 90 人の患者を対象とした第 1 相試験では、治療前の NY-ESO-1 および MART-1 特異的 CD8+ T 細胞の高値が疾患の進行と関連していました。 12 週目には、末梢血 T 制御細胞の増加と抗原特異的 T 細胞の減少が進行と関連していました。 PD-L1 腫瘍染色はニボルマブに対する反応と関連していましたが、陰性染色は反応を除外しませんでした。