Anti-PD 1 Brain Collaboration dla pacjentów z przerzutami czerniaka do mózgu (ABC)

Tło Przerzuty do mózgu są częstym i poważnym powikłaniem czerniaka przerzutowego. Do 50% pacjentów rozwijają się przerzuty do mózgu w trakcie choroby, a około 20% pacjentów ma je przy pierwszej prezentacji choroby przerzutowej. Rokowanie dla pacjentów z czerniakiem z przerzutami do mózgu jest na ogół bardzo złe, z medianą całkowitego przeżycia wynoszącą od 2,8 do 4 miesięcy, a duży odsetek, do 95% tych pacjentów, ostatecznie umrze bezpośrednio w wyniku przerzutów do mózgu. Rokowanie pacjentów z przerzutami czerniaka do mózgu nie zmieniło się w latach 1986-2007. Pięcioletni wskaźnik przeżycia wynosi 15% w późnym stadium choroby.

MIEJSCOWE MOŻLIWOŚCI LECZENIA W leczeniu miejscowym przerzutów do mózgu stosowane są 3 metody leczenia: chirurgia, radiochirurgia stereotaktyczna (SRS) i radioterapia całego mózgu (WBRT). Chirurgia i SRS są ukierunkowane tylko na objętość guza, podczas gdy WBRT zapewnia radioterapię w niższych dawkach na cały mózg, w tym na obszary bez jawnego guza. Chirurgia nie jest ograniczona wielkością guza; zależy to jednak od tego, czy zmiana jest dostępna chirurgicznie. U odpowiednio dobranych chorych (zmiany >3 cm i minimalne objawy) SRS uważa się za równoważną resekcji chirurgicznej; jednakże problem ten został rozwiązany tylko w 1 randomizowanym badaniu kontrolowanym, które zostało przerwane przedwcześnie z powodu słabego naliczania. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w przeżyciu ani miejscowej kontroli guza. W przypadku guzów litych WBRT pozostaje metodą leczenia z wyboru w przypadkach, w których operacja lub SRS są przeciwwskazane ze względu na wielkość, liczbę lub lokalizację guza. Rolą WBRT jest łagodzenie objawów, ponieważ pomimo 60% odpowiedzi na leczenie mediana przeżycia wynosi mniej niż 5 miesięcy.

OPCJE TERAPII SYSTEMOWEJ Chemioterapia systemowa przyniosła niewielkie korzyści w leczeniu czerniaka z przerzutami, w tym z przerzutami do mózgu. Zwykle jest zarezerwowany dla pacjentów z progresją ośrodkowego układu nerwowego (OUN) pomimo operacji i / lub radioterapii lub u pacjentów z szybko postępującą lub objawową chorobą pozaczaszkową. Wskaźnik odpowiedzi w mózgu na najbardziej aktywne chemioterapeutyki, temozolomid i fotemustynę, wynosi

Ipilimumab był pierwszym lekiem ogólnoustrojowym, który udowodnił, że wydłuża przeżycie u pacjentów z czerniakiem z przerzutami i wykazuje aktywność w postępujących przerzutach do mózgu u pacjentów, którzy nie przyjmują kortykosteroidów z powodu objawów neurologicznych.

Dabrafenib i wemurafenib są silnymi selektywnymi inhibitorami BRAF, co do których udowodniono, że zwiększają przeżywalność u pacjentów z przerzutowym czerniakiem z mutacją V600 BRAF i wykazują aktywność w przypadku przerzutów do mózgu. Chociaż istnieje bezprecedensowo udowodniona aktywność inhibitora BRAF, dabrafenibu, w dużym badaniu klinicznym u pacjentów z nieleczonymi przerzutami do mózgu z mutacją V600 BRAF, stanowi to tylko 40% populacji czerniaka z przerzutami, a odpowiedzi rzadko są trwałe. Przerzuty do mózgu pozostają głównym problemem klinicznym i niezaspokojoną potrzebą medyczną u pacjentów z przerzutowym czerniakiem zarówno z mutacją BRAF, jak i typem dzikim. A jednak wszystkie główne badania kliniczne nadal wykluczają takich pacjentów.

IMMUNOTERAPIA Immunoterapia nowotworów opiera się na założeniu, że nowotwory mogą być rozpoznawane raczej jako obce niż „swoje” i mogą być skutecznie atakowane przez aktywowany układ odpornościowy. Uważa się, że skuteczna odpowiedź immunologiczna w tych warunkach polega na nadzorze immunologicznym antygenów nowotworowych wyrażanych na komórkach nowotworowych, co ostatecznie skutkuje adaptacyjną odpowiedzią immunologiczną i śmiercią komórek nowotworowych. Działa to poprzez przerywanie pojawiania się guzów w miarę ich powstawania i/lub powodowanie kurczenia się guza tam, gdzie jest on obecny. Tymczasem progresja nowotworu może zależeć od nabycia cech, które pozwalają komórkom nowotworowym uniknąć nadzoru immunologicznego i skutecznej odpowiedzi immunologicznej. To unikanie może nastąpić poprzez wykorzystanie dowolnego punktu kontrolnego, który kontroluje regulacyjną odpowiedź immunologiczną, w tym wyświetlanie antygenów i kontrolę szlaków kostymulujących, które wpływają na proliferację komórek zaangażowanych w odporność. Obecne wysiłki w zakresie immunoterapii próbują przełamać pozorną tolerancję układu odpornościowego na komórki nowotworowe i antygeny albo poprzez wprowadzenie antygenów nowotworowych poprzez szczepienie terapeutyczne, albo poprzez modulację regulacyjnych punktów kontrolnych układu odpornościowego – albo bezpośrednio poprzez stymulację komórek odpornościowych przez przeciwciała skierowane do receptorów na T i B lub pośrednio przez manipulację cytokinami. Stymulacja komórek T jest złożonym procesem obejmującym integrację wielu pozytywnych, jak i negatywnych sygnałów kostymulujących oprócz rozpoznawania antygenu przez receptor komórek T (TCR). Łącznie sygnały te regulują równowagę między aktywacją komórek T a tolerancją na antygeny.

NIVOLUMAB Niwolumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko negatywnemu immunoregulującemu receptorowi powierzchniowemu komórki ludzkiej PD-1 (programowana śmierć-1 lub zaprogramowana śmierć komórki-1/PCD-1) o działaniu wzmacniającym odporność. Skuteczność i bezpieczeństwo niwolumabu są badane w 3 trwających badaniach III fazy dotyczących czerniaka u pacjentów wcześniej leczonych lub nieleczonych wcześniej.

IPILIMUMAB W badaniu oceniającym bezpieczeństwo i aktywność ipilimumabu, szczególnie u pacjentów z przerzutami do mózgu, wykazano, że ipilimumab wykazuje aktywność u niektórych pacjentów z zaawansowanym czerniakiem i przerzutami do mózgu, zwłaszcza gdy przerzuty są małe i bezobjawowe oraz u pacjentów, którzy nie wymagają leczenia kortykosteroidami . Ponadto lek nie miał nieoczekiwanych skutków toksycznych w tej populacji.

NIVOLUMAB W POŁĄCZENIU Z IPILIMUMABEM Przedkliniczne i wstępne dowody kliniczne wskazują na synergię między niwolumabem a ipilimumabem. Chociaż PD-1 i CTLA-4 są cząsteczkami współhamującymi, dowody sugerują, że wykorzystują one odrębne mechanizmy ograniczania aktywacji limfocytów T. Wstępne dowody kliniczne wykazały większą częstość występowania pacjentów ze znaczną redukcją masy guza w przypadku skojarzenia niwolumabu i ipilimumabu. W przypadku immunoterapii odnotowano poprawę całkowitego przeżycia związaną ze znacznym zmniejszeniem obciążenia nowotworem. Na przykład, u pacjentów z przerzutowym czerniakiem, u których uzyskano całkowitą odpowiedź na IL-2, zaobserwowano poprawę przeżycia całkowitego. Jeśli ta obserwacja ma również zastosowanie do leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem, wówczas może również istnieć możliwość znacznej poprawy całkowitego czasu przeżycia w porównaniu z ipilimumabem.

PROJEKT BADANIA Początkowo do tego badania zostaną włączeni pacjenci z przerzutami czerniaka do mózgu, którzy nie otrzymali wcześniej miejscowego leczenia przerzutów wewnątrzczaszkowych i którzy nie mają objawów (kohorta 1), a równolegle pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni z powodu przerzutów do mózgu, mają objawy lub współistniejącą chorobą opon mózgowo-rdzeniowych (kohorta 2).

Terapia skojarzona z niwolumabem i ipilimumabem jest obecnie badana w badaniu III fazy dotyczącym wcześniej nieleczonego czerniaka z przerzutami (NCT01844505). Badanie to wyklucza jednak pacjentów z aktywnymi przerzutami do mózgu. W związku z tym obecne badanie obejmie trzecią grupę pacjentów z przerzutami do mózgu, którzy nie otrzymali wcześniejszego leczenia choroby przerzutowej i którzy nie wykazują objawów, aby otrzymać połączony niwolumab i ipilimumab (kohorta 3).

Rekrutacja do kohorty 3 rozpocznie się, gdy pierwszych 6 pacjentów z kohorty 1 otrzyma co najmniej 3 dawki badanego leku (co odpowiada 6 tygodniom) i będzie miało zadowalający zapis zdarzeń niepożądanych. Za zadowalający wynik uznaje się sytuację, gdy u ≤ 2 pacjentów wystąpiły neurologiczne zdarzenia niepożądane stopnia 3. lub wyższego wg CTCAE związane z niwolumabem. Po tej ocenie bezpieczeństwa, jeśli nie zostaną wykryte żadne sygnały dotyczące bezpieczeństwa, pacjenci będą nadal rekrutowani do tej kohorty, aby umożliwić pełną grupę 30 pacjentów. Aby zminimalizować błąd systematyczny, przydział leczenia do kohorty 3 i pozostałej części kohorty 1 zostanie przydzielony na podstawie nierównego współczynnika randomizacji w celu uzyskania ogólnej równowagi 30 pacjentów otrzymujących niwolumab w dawce 3 mg/kg mc. (w tym 6 pacjentów z kohorty 1) i 30 pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone. Randomizacja do pozostałej kohorty 1 i całej kohorty 3 zostanie podzielona na warstwy według uczestniczących ośrodków, aby zminimalizować potencjalne różnice między pacjentami zgłaszającymi się do różnych ośrodków lub z powodu różnic między samymi ośrodkami.

KONTYNUACJA LECZENIA W WYBRANYCH PRZYPADKACH CHOROBY PROGRESUJĄCEJ Zgromadzone dowody kliniczne wskazują, że u niektórych pacjentów leczonych środkami stymulującymi układ odpornościowy może dojść do progresji choroby (według konwencjonalnych kryteriów odpowiedzi) przed wykazaniem obiektywnej odpowiedzi klinicznej i/lub stabilnej choroby. nasilone zapalenie w obrębie guzów może prowadzić do wzrostu rozmiaru guza, który objawia się jako powiększone zmiany wskazujące i nowo widoczne małe zmiany niebędące wskaźnikami. Z biegiem czasu zarówno złośliwe, jak i zapalne części guza mogą się zmniejszać, prowadząc do jawnych oznak poprawy klinicznej. Alternatywnie, u niektórych osób kinetyka wzrostu guza może początkowo przewyższać przeciwnowotworową aktywność immunologiczną. W odpowiednim czasie aktywność przeciwnowotworowa będzie dominować i stanie się widoczna klinicznie. W związku z tym pacjenci będą mogli kontynuować leczenie badanym lekiem po wstępnej ocenie przez badacza progresji określonej na podstawie kryteriów RECIST 1.1, jeśli zostanie ocenione, że odnoszą korzyści kliniczne i tolerują badany lek.

Stosowanie tradycyjnych kryteriów RECIST u pacjentów leczonych immunoterapią może prowadzić do przedwczesnego przerwania leczenia u pacjenta, który ostatecznie zareaguje na leczenie lub ma przedłużoną stabilizację choroby. Progresja choroby może wystąpić w zmianach pozaczaszkowych, podczas gdy u pacjentów może nadal występować stabilizacja choroby lub odpowiedź na czerniaka wewnątrzczaszkowego i odwrotnie.

ODPOWIEDŹ WEWNĄTRZCZASZKOWA Z WYKORZYSTANIEM FET-PET FET PET (18F-fluoro-etylo-tyrozyna [FET]) zostanie wykorzystana jako oddzielna i niezależna metoda skanowania MRI mózgu w celu oceny odpowiedzi metabolicznej przerzutów do mózgu na terapię immunologiczną. FET PET był szeroko oceniany na ludziach. FET-PET okazał się wartościowy w leczeniu guzów mózgu. Nie wiadomo, jaki wpływ na MRI mózgu ma naciek limfocytarny występujący podczas terapii immunologicznej, dlatego ważne jest, aby mieć oddzielną metodę przewidywania korzyści i oceny odpowiedzi. FET-PET pokazuje zmianę w proliferacji komórek (zmiana SUV [standaryzowana wartość wychwytu] od linii podstawowej).

FET-PET zostanie wykorzystany do oceny w celu określenia odpowiedzi na badane leczenie. Wyniki FET PET zostaną porównane z obrazowaniem konwencjonalnym. Tylko kohorty 1 i 3 zostaną ocenione tą metodą.

BIOMARKERY KRWI I TKANEK Krew zostanie pobrana w celu zbadania chemokin, cytokin, markerów stanu zapalnego w surowicy, podzbiorów limfocytów i limfocytów T oraz komórek supresorowych pochodzenia szpikowego (MDSC) w celu oceny korelacji z odpowiedzią lub postępem choroby. U pacjentów z wystarczającą ilością archiwalnej tkanki czerniaka z miejsc przerzutów zmierzy się również wyjściowy poziom PD-L1 guza, markery immunologiczne oraz genetykę odpowiedzi i oporności.

Jeśli to możliwe, tkanka nowotworowa po progresji choroby zostanie również przebadana pod kątem markerów immunologicznych i genetycznych. Wczesne prace wykazały, że te biomarkery mogą przewidywać odpowiedź na badane leczenie. W badaniu fazy 1 z udziałem 90 pacjentów otrzymujących niwolumab w różnych dawkach, wysoki poziom limfocytów T CD8+ specyficznych dla NY-ESO-1 i MART-1 przed leczeniem był związany z progresją choroby. W 12. tygodniu zwiększona liczba limfocytów T regulatorowych krwi obwodowej i zmniejszona liczba limfocytów T specyficznych dla antygenu były związane z progresją. Barwienie guza PD-L1 było związane z odpowiedziami na niwolumab, ale negatywne barwienie nie wykluczało odpowiedzi.