Anti-PD 1 Brain Collaboration potilaille, joilla on melanooman aivometastaaseja (ABC)

TAUSTA Aivometastaasit ovat yleinen ja vakava metastaattisen melanooman komplikaatio. Jopa 50 %:lle potilaista kehittyy aivometastaaseja sairauden aikana, ja noin 20 %:lla potilaista niitä esiintyy ensimmäisellä kerralla metastasoituneena taudin yhteydessä. Melanoomapotilaiden, joilla on aivometastaaseja, ennuste on yleensä erittäin huono, ja kokonaiseloonjäämisajan mediaani on 2,8–4 kuukautta, ja suuri osa, jopa 95 %, näistä potilaista kuolee lopulta suoraan aivometastaaseensa seurauksena. Melanooman aivoetäpesäkkeitä sairastavien potilaiden ennuste ei ole muuttunut vuosien 1986 ja 2007 välillä. Viiden vuoden eloonjäämisaste on 15 % myöhäisvaiheen taudista.

PAIKALLISET HOITOVAIHTOEHDOT Aivometastaasien paikalliseen hoitoon käytetään kolmea hoitomuotoa: leikkaus, stereotaktinen radiokirurgia (SRS) ja kokoaivojen sädehoito (WBRT). Leikkaus ja SRS kohdistuvat vain kasvaimen tilavuuteen, kun taas WBRT antaa pienemmän annoksen sädehoitoa koko aivoihin, mukaan lukien alueet, joissa kasvainta ei ole näkyvissä. Leikkausta ei rajoita kasvaimen koko; se kuitenkin riippuu siitä, onko vaurioon pääsy kirurgisesti. Asianmukaisesti valituilla potilailla (leesiot > 3 cm ja minimaaliset oireet) SRS:n katsotaan vastaavan kirurgista resektiota; tätä on kuitenkin käsitelty vain yhdessä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa, joka keskeytettiin aikaisin huonon kertymisen vuoksi. Tilastollisesti merkitsevää eroa ei havaittu eloonjäämisessä tai paikallisessa kasvainkontrollissa. Kiinteissä kasvaimissa WBRT on edelleen valittu hoitomuoto niille, joissa leikkaus tai SRS ovat vasta-aiheisia kasvaimen koon, lukumäärän tai sijainnin vuoksi. WBRT:n tehtävänä on lievittää oireita, koska 60 prosentin vasteasteesta huolimatta mediaanieloonjääminen on alle 5 kuukautta.

SYSTEEMINEN HOITOVAIHTOEHDOT Systeeminen kemoterapia on osoittanut vain vähän hyötyä metastaattisen melanooman hoidossa, mukaan lukien ne, joilla on aivometastaasseja. Se on yleensä varattu niille, joilla on keskushermoston (CNS) eteneminen leikkauksesta ja/tai sädehoidosta huolimatta, tai potilaille, joilla on nopeasti etenevä tai oireellinen ekstrakraniaalinen sairaus. Aktiivisimpien kemoterapia-aineiden temotsolomidin ja fotemustiinin vasteprosentti aivoissa on

Ipilimumabi oli ensimmäinen systeeminen hoito, jonka on todistettu pidentävän metastasoitunutta melanoomaa sairastavien potilaiden eloonjäämistä, ja sillä on vaikutusta etenevien aivometastaasien syntymiseen potilailla, jotka eivät käytä kortikosteroideja neurologisiin oireisiin.

Dabrafenibi ja vemurafenibi ovat tehokkaita selektiivisiä BRAF-estäjiä, joiden on todistettu lisäävän eloonjäämistä potilailla, joilla on V600 BRAF-mutantti metastaattinen melanooma, ja niillä on aktiivisuutta aivoetastaasseissa. Vaikka BRAF-inhibiittorin dabrafenibin aktiivisuus on ennennäkemättömän todistettu suuressa kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla on hoitamattomia V600 BRAF-mutantteja aivometastaaseja, tämä edustaa vain 40 % metastaattisen melanooman populaatiosta, ja vasteet ovat harvoin kestäviä. Aivometastaasit ovat edelleen suuri kliininen ongelma ja tyydyttämätön lääketieteellinen tarve potilaille, joilla on sekä BRAF-mutantti että villityypin metastaattinen melanooma. Silti kaikki suuret kliiniset tutkimukset sulkevat edelleen pois tällaiset potilaat.

IMMUNOTERAPIA Syövän immunoterapia perustuu siihen olettamukseen, että kasvaimet voidaan tunnistaa vieraiksi eikä "itseksi" ja aktivoitunut immuunijärjestelmä voi hyökätä niihin tehokkaasti. Tehokkaan immuunivasteen tässä ympäristössä uskotaan perustuvan syöpäsoluissa ilmentyneiden kasvainantigeenien immuunivalvontaan, mikä lopulta johtaa adaptiiviseen immuunivasteeseen ja syöpäsolukuolemaan. Tämä toimii keskeyttämällä kasvainten syntymisen niiden ilmaantuessa ja/tai aiheuttamalla kasvaimen kutistumista siellä, missä sitä esiintyy. Samaan aikaan kasvaimen eteneminen voi riippua sellaisten ominaisuuksien hankkimisesta, joiden avulla syöpäsolut voivat välttää immuunivalvonnan ja tehokkaan immuunivasteen. Tämä kierto voi tapahtua käyttämällä hyväksi mitä tahansa tarkistuspisteitä, jotka ohjaavat säätelevää immuunivastetta, mukaan lukien antigeenien näyttäminen ja yhteisstimulaatioreittien säätely, jotka vaikuttavat immuniteettiin osallistuvien solujen lisääntymiseen. Nykyiset immunoterapiayritykset yrittävät murtaa immuunijärjestelmän näennäisen sietokyvyn kasvainsoluja ja antigeenejä vastaan ​​joko tuomalla syöpäantigeenejä terapeuttisella rokotuksella tai moduloimalla immuunijärjestelmän säätelyn tarkistuspisteitä - joko suoraan stimuloimalla immuunisoluja vasta-aineilla, jotka on suunnattu T:n reseptoreihin. ja B-solut tai epäsuorasti sytokiinimanipulaatiolla. T-solustimulaatio on monimutkainen prosessi, johon liittyy lukuisten positiivisten ja negatiivisten kostimuloivien signaalien integrointi T-solureseptorin (TCR) suorittaman antigeenitunnistuksen lisäksi. Yhdessä nämä signaalit säätelevät tasapainoa T-soluaktivaation ja antigeenitoleranssin välillä.

NIVOLUMAB Nivolumabi on täysin ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, joka on suunnattu negatiivista immunosäätelyä ihmisen solupinnan reseptoria PD-1 (ohjelmoitu kuolema-1 tai ohjelmoitu solukuolema-1/PCD-1) vastaan ​​ja jolla on immunopotentioivaa aktiivisuutta. Nivolumabin tehoa ja turvallisuutta tutkitaan kolmessa meneillään olevassa faasin 3 melanoomatutkimuksessa potilailla, jotka ovat aiemmin saaneet hoitoa tai eivät ole saaneet hoitoa.

Ipilimumabi Tutkimuksessa, jossa tutkittiin ipilimumabin turvallisuutta ja aktiivisuutta erityisesti potilailla, joilla on aivometastaaseja, ipilimumabilla osoitettiin olevan aktiivisuutta joillakin potilailla, joilla on pitkälle edennyt melanooma ja aivometastaasit, erityisesti silloin, kun etäpesäkkeet ovat pieniä ja oireettomia ja potilailla, jotka eivät tarvitse kortikosteroidihoitoa. . Lisäksi lääkkeellä ei ollut odottamattomia toksisia vaikutuksia tässä populaatiossa.

NIVOLUMABI YHDISTETTYNÄ IPILIMUMABIN KANSSA Prekliiniset ja alustavat kliiniset todisteet viittaavat synergiaan nivolumabin ja ipilimumabin välillä. Vaikka PD-1 ja CTLA-4 ovat molemmat rinnakkain estäviä molekyylejä, todisteet viittaavat siihen, että ne käyttävät erillisiä mekanismeja T-soluaktivaation rajoittamiseen. Alustavat kliiniset todisteet ovat osoittaneet, että nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmähoitoa käytettäessä kasvainkuorma väheni useammin potilailla. Immuunihoitojen avulla on havaittu parantuneen kokonaiseloonjäämisen, joka liittyy merkittävään kasvainkuorman vähenemiseen. Esimerkiksi metastaattisen melanoomapotilaiden, jotka ovat saaneet täydellisen vasteen IL-2:lle, on havaittu parantuneen kokonaiseloonjäämisen. Jos tämä havainto soveltuu myös hoitoon nivolumabilla yhdistettynä ipilimumabiin, saattaa myös olla mahdollista parantua huomattavasti kokonaiseloonjäämisessä ipilimumabiin verrattuna.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Aluksi tähän tutkimukseen värvätään potilaita, joilla on melanooman aivometastaaseja, jotka eivät ole saaneet aiempaa paikallista hoitoa kallonsisäiseen metastasoituneeseen sairauteensa ja jotka ovat oireettomia (kohortti 1) ja rinnakkain potilailla, joita on aiemmin hoidettu aivoetastaasien vuoksi, on oireita. tai sinulla on samanaikainen leptomeningeaalinen sairaus (kohortti 2).

Nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmähoitoa tutkitaan parhaillaan vaiheen III tutkimuksessa aiemmin hoitamattoman metastaattisen melanooman (NCT01844505) yhteydessä. Tämä tutkimus sulkee kuitenkin pois ne potilaat, joilla on aktiivisia aivometastaasseja. Tähän nykyiseen tutkimukseen otetaan siksi mukaan kolmas ryhmä potilaita, joilla on aivometastaaseja ja jotka eivät ole saaneet aiempaa hoitoa metastasoituneeseen sairauteensa ja jotka ovat oireettomia, nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmähoitoa varten (kohortti 3).

Rekrytointi kohorttiin 3 alkaa, kun ensimmäiset 6 potilasta kohortista 1 ovat saaneet vähintään 3 annosta tutkimushoitoa (vastaa 6 viikkoa) ja heillä on tyydyttävä haittatapahtumarekisteri. Tyydyttävä tulos katsotaan, jos ≤ 2 potilaalla on neurologisia CTCAE-asteen 3 tai korkeampia nivolumabiin liittyviä haittavaikutuksia. Tämän turvallisuusarvioinnin jälkeen, jos turvallisuussignaaleja ei havaita, potilaiden rekrytointia jatketaan tähän kohorttiin, jotta voidaan muodostaa täydellinen 30 potilasryhmä. Vinoutumisen minimoimiseksi hoitojako kohorttiin 3 ja kohortin 1 loppuosaan jaetaan epätasaisella satunnaistussuhteella, jotta saavutetaan kokonaistasapaino, jossa 30 potilasta saa nivolumabia 3 mg/kg (mukaan lukien 6 potilasta kohortista 1) ja 30 potilasta, jotka saavat yhdistelmähoito. Satunnaistaminen jäljelle jäävään kohorttiin 1 ja koko kohorttiin 3 ositetaan osallistuvan paikan mukaan mahdollisten erojen minimoimiseksi eri paikoissa esiintyvien potilaiden välillä tai itse paikkojen välisistä eroista.

HOIDON JATKAMINEN TIETTYISSÄ PROGRESSIIVISTEN SAIRAN TAPAUKSISSA Kertyvä kliininen näyttö osoittaa, että joillakin immuunijärjestelmää stimuloivilla aineilla hoidetuilla potilailla voi kehittyä sairauden eteneminen (tavanomaisten vastekriteerien mukaan) ennen kuin kliininen objektiivinen vaste ja/tai sairaus on vakaa. lisääntynyt tulehdus kasvaimissa voi johtaa kasvaimen koon kasvuun, mikä näkyisi laajentuneina indeksivaurioina ja uusina näkyvinä pieninä ei-indeksivaurioina. Ajan myötä sekä pahanlaatuiset että tulehdukselliset osat voivat pienentyä, mikä johtaa selviin kliinisen paranemisen merkkeihin. Vaihtoehtoisesti joillakin yksilöillä kasvaimen kasvun kinetiikka voi aluksi ylittää kasvainten vastaisen immuuniaktiivisuuden. Riittävän ajan myötä kasvainten vastainen aktiivisuus hallitsee ja tulee kliinisesti ilmeiseksi. Siksi potilaat voivat jatkaa tutkimushoitoa alkuperäisen tutkijan arvioiman RECIST 1.1 -määritelmän etenemisen jälkeen, jos heidän arvioidaan saavan kliinistä hyötyä ja he sietävät tutkimuslääkettä.

Perinteisten RECIST-kriteerien soveltaminen immunoterapiaa saavilla potilailla voi johtaa hoidon ennenaikaiseen keskeyttämiseen potilaalla, joka lopulta reagoi hoitoon tai jonka sairaus on pitkittynyt. Sairauden etenemistä voi esiintyä ekstrakraniaalisissa leesioissa, kun taas potilaiden sairaus saattaa jatkua stabiloituessaan tai vaste kallonsisäiseen melanoomatautiinsa ja päinvastoin.

Kallonsisäinen vaste FET-PET:llä FET PET:tä (18F-fluorietyylityrosiini [FET]) käytetään erillisenä ja riippumattomana menetelmänä MRI-aivotutkimuksissa arvioimaan aivojen metastaasien metabolista vastetta immuunihoitoon. FET PET:tä on arvioitu laajasti ihmisillä. FET-PET on osoittautunut arvokkaaksi aivokasvainten hoidossa. Ei tiedetä, mikä vaikutus immuunihoidossa esiintyvillä lymfosyyttisillä infiltraatioilla on MRI-aivoille, joten on tärkeää, että käytössä on erillinen menetelmä hyödyn ennustamiseksi ja vasteen arvioimiseksi. FET-PET osoittaa muutoksen solujen lisääntymisessä (muutos SUV:ssa [standardoitu sisäänottoarvo] lähtötasosta).

FET-PET:tä käytetään arvioimaan vasteen määrittämiseksi tutkimushoitoon. FET PET -löydöksiä verrataan tavanomaiseen kuvantamiseen. Vain kohortit 1 ja 3 arvioidaan tällä menetelmällä.

VEREN JA KUDOSTEN BIOMAMERKIT Veri otetaan seerumin kemokiinien, sytokiinien, tulehdusmarkkerien, lymfosyyttien ja T-solujen alaryhmien sekä myeloidista peräisin olevien suppressorisolujen (MDSC) tutkimiseksi, jotta voidaan arvioida korrelaatio sairauden vasteen tai etenemisen kanssa. Potilailla, joilla on riittävästi arkistoitua melanoomakudosta etäpesäkkeistä, mitataan myös kasvaimen PD-L1-taso, immuunimarkkerit sekä vasteen ja resistenssin genetiikka.

Jos saatavilla, kasvainkudoksesta taudin etenemisen jälkeen testataan myös immuuni- ja geneettisiä markkereita. Varhainen työ on osoittanut, että nämä biomarkkerit voivat ennustaa tutkimushoitoon reagoivia. Vaiheen 1 tutkimuksessa, johon osallistui 90 potilasta, jotka saivat nivolumabia eri annoksilla, korkea NY-ESO-1- ja MART-1-spesifiset CD8+ T-solut liittyivät taudin etenemiseen ennen hoitoa. Viikolla 12 lisääntyneet perifeerisen veren T-säätelysolut ja vähentyneet antigeenispesifiset T-solut liittyivät etenemiseen. PD-L1-kasvainvärjäytyminen liittyi nivolumabivasteisiin, mutta negatiivinen värjäys ei sulkenut pois vastetta.