Anti-PD 1 Brain Collaboration für Patienten mit Melanom-Hirnmetastasen (ABC)

HINTERGRUND Hirnmetastasen sind eine häufige und schwerwiegende Komplikation des metastasierten Melanoms. Bis zu 50 % der Patienten entwickeln im Verlauf ihrer Erkrankung Hirnmetastasen, und etwa 20 % der Patienten haben sie bei der Erstvorstellung mit metastasierter Erkrankung. Die Prognose für Melanompatienten mit Hirnmetastasen ist im Allgemeinen sehr schlecht mit einer mittleren Gesamtüberlebenszeit von 2,8 bis 4 Monaten, und ein großer Anteil von bis zu 95 % dieser Patienten wird letztendlich als direkte Folge ihrer Hirnmetastasen sterben. Die Prognose von Patienten mit Melanom-Hirnmetastasen hat sich zwischen 1986 und 2007 nicht verändert. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt 15 % im Spätstadium der Erkrankung.

LOKALE BEHANDLUNGSMÖGLICHKEITEN Es gibt 3 Behandlungsmodalitäten, die für die lokale Behandlung von Hirnmetastasen verwendet werden: Operation, stereotaktische Radiochirurgie (SRS) und Ganzhirnstrahlentherapie (WBRT). Chirurgie und SRS werden nur auf das Tumorvolumen gerichtet, während WBRT eine niedriger dosierte Strahlentherapie auf das gesamte Gehirn abgibt, einschließlich Bereichen ohne offensichtlichen Tumor. Die Operation ist nicht durch die Größe des Tumors begrenzt; es ist jedoch davon abhängig, dass die Läsion chirurgisch zugänglich ist. Bei entsprechend ausgewählten Patienten (Läsionen > 3 cm und minimale Symptome) wird SRS als gleichwertig mit einer chirurgischen Resektion betrachtet; Dies wurde jedoch nur in 1 randomisierten kontrollierten Studie angesprochen, die wegen schlechter Rekrutierung vorzeitig abgebrochen wurde. Beim Überleben oder der lokalen Tumorkontrolle wurde kein statistisch signifikanter Unterschied gefunden. Bei soliden Tumoren bleibt die WBRT die Behandlungsmethode der Wahl, wenn eine Operation oder SRS aufgrund von Tumorgröße, -anzahl oder -lokalisation kontraindiziert sind. Die Rolle der WBRT besteht darin, die Symptome zu lindern, da die mediane Überlebenszeit trotz Ansprechraten von 60 % weniger als 5 Monate beträgt.

SYSTEMISCHE THERAPIEOPTIONEN Die systemische Chemotherapie hat wenig Nutzen bei der Behandlung von metastasiertem Melanom gezeigt, einschließlich solcher mit Hirnmetastasen. Es ist in der Regel Patienten vorbehalten, bei denen trotz Operation und/oder Strahlentherapie eine Progression des Zentralnervensystems (ZNS) auftritt, oder bei Patienten mit schnell fortschreitender oder symptomatischer extrakranieller Erkrankung. Die Ansprechrate im Gehirn für die aktivsten Chemotherapeutika Temozolomid und Fotemustin ist

Ipilimumab war die erste systemische Behandlung, die nachweislich das Überleben bei Patienten mit metastasiertem Melanom verlängerte, und wirkt bei fortschreitenden Hirnmetastasen bei Patienten, die keine Kortikosteroide gegen neurologische Symptome einnehmen.

Dabrafenib und Vemurafenib sind potente selektive BRAF-Inhibitoren, die nachweislich das Überleben bei Patienten mit metastasierendem Melanom mit V600-BRAF-Mutation verlängern und bei Hirnmetastasen aktiv sind. Obwohl in einer großen klinischen Studie an Patienten mit unbehandelten V600-BRAF-mutierten Hirnmetastasen eine beispiellose Wirksamkeit des BRAF-Inhibitors Dabrafenib nachgewiesen wurde, macht dies nur 40 % der metastasierten Melanompopulation aus, und das Ansprechen ist selten dauerhaft. Hirnmetastasen bleiben ein großes klinisches Problem und ein ungedeckter medizinischer Bedarf für Patienten mit metastasierendem Melanom sowohl mit BRAF-Mutation als auch mit Wildtyp. Und dennoch schließen alle großen klinischen Studien solche Patienten weiterhin aus.

IMMUNTHERAPIE Die Krebsimmuntherapie beruht auf der Prämisse, dass Tumore als fremd und nicht als „eigen“ erkannt und von einem aktivierten Immunsystem effektiv angegriffen werden können. Es wird angenommen, dass eine wirksame Immunantwort in diesem Zusammenhang auf der Immunüberwachung von Tumorantigenen beruht, die auf Krebszellen exprimiert werden, was letztendlich zu einer adaptiven Immunantwort und dem Tod von Krebszellen führt. Dies funktioniert, indem es das Auftreten von Tumoren, wenn sie entstehen, abbricht und/oder eine Tumorschrumpfung verursacht, wo sie vorhanden ist. Unterdessen kann die Tumorprogression vom Erwerb von Merkmalen abhängen, die es Krebszellen ermöglichen, sich der Immunüberwachung und einer effektiven Immunantwort zu entziehen. Diese Umgehung kann erfolgen, indem jeder der Kontrollpunkte ausgenutzt wird, die die regulatorische Immunantwort kontrollieren, einschließlich der Präsentation von Antigenen und der Kontrolle co-stimulatorischer Signalwege, die die Proliferation von Zellen beeinflussen, die an der Immunität beteiligt sind. Gegenwärtige Bemühungen zur Immuntherapie versuchen, die scheinbare Toleranz des Immunsystems gegenüber Tumorzellen und Antigenen zu durchbrechen, indem entweder Krebsantigene durch therapeutische Impfung eingeführt oder regulatorische Kontrollpunkte des Immunsystems moduliert werden – entweder direkt durch Stimulation von Immunzellen durch Antikörper, die gegen Rezeptoren auf T und B-Zellen oder indirekt durch Zytokin-Manipulation. Die T-Zell-Stimulation ist ein komplexer Prozess, der neben der Antigenerkennung durch den T-Zell-Rezeptor (TCR) die Integration zahlreicher positiver sowie negativer costimulatorischer Signale umfasst. Zusammen bestimmen diese Signale das Gleichgewicht zwischen T-Zell-Aktivierung und Toleranz gegenüber Antigenen.

NIVOLUMAB Nivolumab ist ein vollständig menschlicher monoklonaler Antikörper, der gegen den negativen immunregulatorischen menschlichen Zelloberflächenrezeptor PD-1 (programmierter Tod-1 oder programmierter Zelltod-1/PCD-1) mit immunpotenzierender Aktivität gerichtet ist. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Nivolumab wird in 3 laufenden Melanom-Phase-3-Studien bei zuvor behandelten oder behandlungsnaiven Patienten untersucht.

IPILIMUMAB In einer Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Aktivität von Ipilimumab speziell bei Patienten mit Hirnmetastasen zeigte Ipilimumab eine Aktivität bei einigen Patienten mit fortgeschrittenem Melanom und Hirnmetastasen, insbesondere wenn die Metastasen klein und asymptomatisch sind und bei Patienten, die keine Behandlung mit Kortikosteroiden benötigen . Darüber hinaus hatte das Medikament keine unerwarteten toxischen Wirkungen in dieser Population.

NIVOLUMAB IN KOMBINATION MIT IPILIMUMAB Präklinische und vorläufige klinische Beweise deuten auf eine Synergie zwischen Nivolumab und Ipilimumab hin. Während PD-1 und CTLA-4 beide co-inhibitorische Moleküle sind, deuten Hinweise darauf hin, dass sie unterschiedliche Mechanismen verwenden, um die T-Zell-Aktivierung zu begrenzen. Die vorläufige klinische Evidenz hat für die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab eine höhere Häufigkeit von Patienten mit einer erheblichen Reduktion der Tumorlast gezeigt. Bei Immuntherapien wurde ein verbessertes Gesamtüberleben in Verbindung mit einer erheblichen Verringerung der Tumorlast festgestellt. Beispielsweise wurde eine verbesserte Gesamtüberlebenszeit bei Patienten mit metastasierendem Melanom festgestellt, die eine vollständige Antwort auf IL-2 erhielten. Wenn diese Beobachtung auch auf die Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab zutrifft, könnte es auch das Potenzial für große Verbesserungen des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Ipilimumab geben.

STUDIENDESIGN Anfänglich wird diese Studie Patienten mit Melanom-Hirnmetastasen rekrutieren, die keine vorherige lokale Behandlung ihrer intrakraniellen metastasierten Erkrankung erhalten haben und die asymptomatisch sind (Kohorte 1), und parallel dazu Patienten, die zuvor wegen ihrer Hirnmetastasen behandelt wurden und Symptome haben , oder haben gleichzeitig eine leptomeningeale Erkrankung (Kohorte 2).

Die Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab wird derzeit in einer Phase-III-Studie bei zuvor unbehandeltem metastasiertem Melanom untersucht (NCT01844505). Diese Studie schließt jedoch Patienten mit aktiven Hirnmetastasen aus. In diese aktuelle Studie wird daher eine dritte Gruppe von Patienten mit Hirnmetastasen aufgenommen, die keine vorherige Behandlung ihrer metastasierten Erkrankung erhalten haben und die asymptomatisch sind, um eine Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab zu erhalten (Kohorte 3).

Die Rekrutierung für Kohorte 3 beginnt, sobald die ersten 6 Patienten aus Kohorte 1 mindestens 3 Dosen der Studienbehandlung (entspricht 6 Wochen) erhalten haben und eine zufriedenstellende Aufzeichnung von Nebenwirkungen haben. Eine zufrieden stellende Bilanz wird erachtet, wenn bei ≤ 2 Patienten neurologische CTCAE-Grad 3 oder höher Nivolumab-bedingte unerwünschte Ereignisse auftreten. Wenn nach dieser Sicherheitsbewertung keine Sicherheitssignale erkannt werden, werden die Patienten weiterhin für diese Kohorte rekrutiert, um eine vollständige Patientengruppe von 30 zu ermöglichen. Um Verzerrungen zu minimieren, wird die Behandlungszuteilung Kohorte 3 und dem Rest von Kohorte 1 durch ein ungleiches Randomisierungsverhältnis zugewiesen, um ein Gesamtgleichgewicht von 30 Patienten zu erreichen, die Nivolumab 3 mg/kg erhalten (einschließlich der 6 Patienten aus Kohorte 1), und 30 Patienten, die Nivolumab erhalten Kombinationsbehandlung. Die Randomisierung für die verbleibende Kohorte 1 und die gesamte Kohorte 3 wird nach teilnehmendem Zentrum stratifiziert, um potenzielle Unterschiede zwischen Patienten, die sich an den verschiedenen Zentren vorstellen, oder aufgrund von Unterschieden zwischen den Zentren selbst zu minimieren.

FORTSETZUNG DER BEHANDLUNG BEI AUSGEWÄHLTEN FÄLLEN PROGRESSIVER ERKRANKUNG Es häufen sich klinische Beweise, die darauf hindeuten, dass einige Patienten, die mit immunstimulierenden Wirkstoffen behandelt werden, eine Krankheitsprogression entwickeln können (nach herkömmlichen Ansprechkriterien), bevor sie klinisch objektive Reaktionen und/oder eine stabile Erkrankung zeigen. Eine verstärkte Entzündung innerhalb von Tumoren könnte zu einer Zunahme der Tumorgröße führen, was als vergrößerte Indexläsionen und als neu sichtbare kleine Nicht-Indexläsionen erscheinen würde. Im Laufe der Zeit können dann sowohl die bösartigen als auch die entzündlichen Anteile der Masse abnehmen, was zu offensichtlichen Anzeichen einer klinischen Besserung führt. Alternativ kann bei einigen Personen die Kinetik des Tumorwachstums anfänglich die Anti-Tumor-Immunaktivität übertreffen. Mit ausreichender Zeit wird die Antitumoraktivität dominieren und klinisch sichtbar werden. Daher dürfen die Patienten die Studienbehandlung nach einer anfänglichen, vom Prüfarzt bewerteten, RECIST 1.1-definierten Progression fortsetzen, wenn sie einen klinischen Nutzen ziehen und das Studienmedikament vertragen.

Die Anwendung traditioneller RECIST-Kriterien bei Patienten, die mit einer Immuntherapie behandelt werden, kann zu einem vorzeitigen Abbruch der Behandlung bei einem Patienten führen, der schließlich auf die Behandlung anspricht oder eine anhaltende Krankheitsstabilisierung aufweist. Bei extrakraniellen Läsionen kann es zu einer Krankheitsprogression kommen, während Patienten weiterhin eine Krankheitsstabilisierung oder ein Ansprechen auf ihre intrakranielle Melanomerkrankung aufweisen und umgekehrt.

INTRAKRANIELLE REAKTION MIT FET-PET FET-PET (18F-Fluorethyl-Tyrosin [FET]) wird als separate und unabhängige Modalität für MRT-Gehirnscans verwendet, um die metabolische Reaktion der Gehirnmetastasen auf die Immuntherapie zu beurteilen. FET-PET wurde umfassend beim Menschen evaluiert. FET-PET hat sich bei der Behandlung von Hirntumoren als wertvoll erwiesen. Es ist nicht bekannt, welche Wirkung eine lymphozytäre Infiltration, die bei einer Immuntherapie auftritt, auf das MRT-Gehirn hat, daher ist es wichtig, eine separate Modalität zu haben, um den Nutzen vorherzusagen und das Ansprechen zu beurteilen. FET-PET zeigt die Veränderung der Zellproliferation (Änderung des SUV [standardisierter Aufnahmewert] gegenüber der Grundlinie).

FET-PET wird zur Beurteilung verwendet, um das Ansprechen auf die Studienbehandlung zu bestimmen. Die FET-PET-Befunde werden mit konventioneller Bildgebung verglichen. Nur die Kohorten 1 und 3 werden mit dieser Modalität bewertet.

BLUT- UND GEWEBE-BIOMARKER Blut wird entnommen, um Serum-Chemokine, Zytokine, Entzündungsmarker, Lymphozyten- und T-Zell-Untergruppen und myeloische Suppressorzellen (MDSC) zu untersuchen, um die Korrelation mit dem Ansprechen oder Fortschreiten der Krankheit zu beurteilen. Bei Patienten mit ausreichend archiviertem Melanomgewebe aus metastasierten Stellen werden auch ein Baseline-Tumor-PD-L1-Spiegel, Immunmarker und die Genetik der Reaktion und Resistenz gemessen.

Sofern vorhanden, wird Tumorgewebe nach Fortschreiten der Erkrankung auch auf immunologische und genetische Marker untersucht. Frühe Arbeiten haben gezeigt, dass diese Biomarker prädiktiv dafür sein können, ob die Patienten auf eine Studienbehandlung ansprechen. In einer Phase-1-Studie mit 90 Patienten, die Nivolumab in unterschiedlichen Dosierungen erhielten, waren hohe NY-ESO-1- und MART-1-spezifische CD8+-T-Zellen vor der Behandlung mit dem Fortschreiten der Erkrankung verbunden. In Woche 12 waren erhöhte regulatorische T-Zellen im peripheren Blut und verringerte antigenspezifische T-Zellen mit der Progression verbunden. Die PD-L1-Tumorfärbung war mit dem Ansprechen auf Nivolumab assoziiert, aber eine negative Färbung schloss ein Ansprechen nicht aus.