Anti-PD 1 hjernesamarbejde for patienter med melanom hjernemetastaser (ABC)

BAGGRUND Hjernemetastaser er en almindelig og alvorlig komplikation af metastatisk melanom. Op til 50 % af patienterne udvikler hjernemetastaser i løbet af deres sygdom, og cirka 20 % af patienterne har dem ved første præsentation med metastatisk sygdom. Prognosen for melanompatienter med hjernemetastaser er generelt meget dårlig med en median samlet overlevelse på mellem 2,8 og 4 måneder, og en stor andel på op til 95 % af disse patienter vil i sidste ende dø som et direkte resultat af deres hjernemetastaser. Prognosen for patienter med melanom hjernemetastaser har ikke ændret sig mellem 1986 og 2007. Den femårige overlevelsesrate er 15% for sen sygdom.

LOKALE BEHANDLINGSMULIGHEDER Der er 3 behandlingsformer, der anvendes til lokal håndtering af hjernemetastaser: kirurgi, stereotaktisk strålekirurgi (SRS) og strålebehandling af hele hjernen (WBRT). Kirurgi og SRS er kun rettet mod tumorvolumenet, hvorimod WBRT leverer lavere dosis strålebehandling til hele hjernen, inklusive områder uden åbenlys tumor. Kirurgi er ikke begrænset af tumorens størrelse; det er dog afhængigt af, at læsionen er kirurgisk tilgængelig. Hos passende udvalgte patienter (læsioner >3 cm og minimale symptomer) anses SRS for at svare til kirurgisk resektion; dette er dog kun blevet behandlet i 1 randomiseret kontrolleret forsøg, der blev stoppet tidligt på grund af dårlig optjening. Der blev ikke fundet nogen statistisk signifikant forskel i overlevelse eller lokal tumorkontrol. I solide tumorer forbliver WBRT den foretrukne behandlingsmodalitet hos dem, hvor kirurgi eller SRS er kontraindiceret på grund af tumorstørrelse, antal eller placering. WBRT's rolle er at lindre symptomer, fordi på trods af responsrater på 60% er median overlevelse mindre end 5 måneder.

SYSTEMISK BEHANDLING MULIGHEDER Systemisk kemoterapi har vist ringe fordele ved behandling af metastatisk melanom, inklusive dem med hjernemetastaser. Det er normalt forbeholdt dem, der har progression i centralnervesystemet (CNS) trods operation og/eller strålebehandling, eller til patienter med hurtigt fremadskridende eller symptomatisk ekstrakraniel sygdom. Responsraten i hjernen for de mest aktive kemoterapimidler temozolomid og fotemustin er

Ipilimumab var den første systemiske behandling, der har vist sig at forlænge overlevelsen hos patienter med metastatisk melanom og har aktivitet i fremadskridende hjernemetastaser hos patienter, der ikke tager kortikosteroider for neurologiske symptomer.

Dabrafenib og vemurafenib er potente selektive BRAF-hæmmere, der har vist sig at øge overlevelsen hos patienter med V600 BRAF-mutant metastatisk melanom og har aktivitet i hjernemetastaser. Selvom der er en hidtil uset påvist aktivitet af BRAF-hæmmeren dabrafenib i et stort klinisk forsøg med patienter med ubehandlede V600 BRAF-mutante hjernemetastaser, repræsenterer dette kun 40 % af den metastatiske melanompopulation, og respons er sjældent holdbare. Hjernemetastaser er fortsat et stort klinisk problem og et udækket medicinsk behov for patienter med både BRAF-mutant og vildtype metastatisk melanom. Og alligevel udelukker alle større kliniske forsøg fortsat sådanne patienter.

IMMUNOTERAPI Kræftimmunterapi hviler på den forudsætning, at tumorer kan genkendes som fremmede snarere end som 'selv' og effektivt kan angribes af et aktiveret immunsystem. Et effektivt immunrespons i denne indstilling menes at være afhængigt af immunovervågning af tumorantigener udtrykt på cancerceller, hvilket i sidste ende resulterer i et adaptivt immunrespons og cancercelledød. Dette fungerer ved at afbryde fremkomsten af ​​tumorer, efterhånden som de opstår og/eller forårsager tumorkrympning, hvor den er til stede. I mellemtiden kan tumorprogression afhænge af erhvervelsen af ​​egenskaber, der tillader kræftceller at unddrage sig immunovervågning og en effektiv immunrespons. Denne unddragelse kan forekomme ved at udnytte et hvilket som helst af de kontrolpunkter, der kontrollerer det regulatoriske immunrespons, herunder visning af antigener og kontrol af co-stimulerende veje, der påvirker proliferationen af ​​celler involveret i immunitet. Nuværende immunterapibestræbelser forsøger at bryde immunsystemets tilsyneladende tolerance over for tumorceller og antigener ved enten at introducere cancerantigener ved terapeutisk vaccination eller ved at modulere regulatoriske kontrolpunkter af immunsystemet - enten direkte ved stimulering af immunceller med antistoffer rettet mod receptorer på T og B-celler eller indirekte ved cytokinmanipulation. T-cellestimulering er en kompleks proces, der involverer integration af adskillige positive såvel som negative, co-stimulerende signaler ud over antigengenkendelse af T-cellereceptoren (TCR). Tilsammen styrer disse signaler balancen mellem T-celleaktivering og tolerance over for antigener.

NIVOLUMAB Nivolumab er et fuldt humant monoklonalt antistof rettet mod den negative immunregulerende humane celleoverfladereceptor PD-1 (programmeret død-1 eller programmeret celledød-1/PCD-1) med immunpotentierende aktivitet. Effektiviteten og sikkerheden af ​​nivolumab undersøges i 3 igangværende melanom fase 3 undersøgelser hos tidligere behandlede eller behandlingsnaive patienter.

IPILIMUMAB I en undersøgelse, der undersøgte sikkerheden og aktiviteten af ​​ipilimumab specifikt hos patienter med hjernemetastaser, viste det sig, at ipilimumab har aktivitet hos nogle patienter med fremskreden melanom og hjernemetastaser, især når metastaserne er små og asymptomatiske og hos patienter, der ikke har behov for kortikosteroidbehandling . Desuden havde stoffet ingen uventede toksiske virkninger i denne population.

NIVOLUMAB KOMBINERET MED IPILIMUMAB Præklinisk og foreløbig klinisk evidens tyder på en synergi mellem nivolumab og ipilimumab. Mens PD-1 og CTLA-4 begge er co-inhiberende molekyler, tyder beviser på, at de bruger forskellige mekanismer til at begrænse T-celleaktivering. Den foreløbige kliniske evidens har vist en højere frekvens af patienter med væsentlig reduktion af tumorbyrden for kombinationen af ​​nivolumab og ipilimumab. Forbedret samlet overlevelse forbundet med væsentlig reduktion af tumorbyrden er blevet bemærket med immunterapier. For eksempel er forbedret samlet overlevelse blevet bemærket hos patienter med metastatisk melanom, der opnår et fuldstændigt respons på IL-2. Hvis denne observation også kan anvendes til behandling med nivolumab kombineret med ipilimumab, kan der også være potentiale for store forbedringer i den samlede overlevelse sammenlignet med ipilimumab.

UNDERSØGELSESDESIGN I første omgang vil denne undersøgelse rekruttere patienter med melanom hjernemetastaser, som ikke har modtaget nogen tidligere lokal behandling for deres intrakranielle metastaserende sygdom, og som er asymptomatiske (kohorte 1), og sideløbende har patienter, der tidligere er blevet behandlet for deres hjernemetastaser, symptomer , eller har samtidig leptomeningeal sygdom (kohorte 2).

Kombinationsbehandling med nivolumab og ipilimumab er i øjeblikket under undersøgelse i et fase III-studie i tidligere ubehandlet metastatisk melanom (NCT01844505). Denne undersøgelse udelukker dog patienter med aktive hjernemetastaser. Denne aktuelle undersøgelse vil derfor inkludere en tredje gruppe patienter med hjernemetastaser, som ikke har modtaget nogen forudgående behandling for deres metastatiske sygdom, og som er asymptomatiske til at få kombineret nivolumab og ipilimumab (kohorte 3).

Rekruttering til kohorte 3 påbegyndes, når de første 6 patienter fra kohorte 1 har modtaget mindst 3 doser undersøgelsesbehandling (svarende til 6 uger) og har en tilfredsstillende bivirkningsjournal. En tilfredsstillende journal vurderes, hvor ≤ 2 patienter oplever neurologiske CTCAE grad 3 eller derover nivolumab-relaterede bivirkninger. Efter denne sikkerhedsvurdering, hvis der ikke detekteres nogen sikkerhedssignaler, vil patienterne fortsat blive rekrutteret til denne kohorte for at muliggøre en komplet patientgruppe på 30. For at minimere bias vil behandlingsallokering til kohorte 3 og resten af ​​kohorte 1 blive tildelt efter ulige randomiseringsforhold for at opnå en samlet balance på 30 patienter, der får nivolumab 3 mg/kg (inklusive de 6 patienter fra kohorte 1) og 30 patienter, der får kombinationsbehandling. Randomisering til den resterende kohorte 1 og hele kohorte 3 vil blive stratificeret efter deltagende sted for at minimere potentielle forskelle mellem patienter, der præsenterer de forskellige steder, eller på grund af forskelle mellem stederne selv.

FORTSAT BEHANDLING I UDVALGTE TILFÆLDE AF PROGRESSIV SYGDOM Akkumulerende kliniske beviser indikerer, at nogle patienter, der behandles med immunsystemstimulerende midler, kan udvikle sygdomsprogression (ved konventionelle responskriterier), før de demonstrerer klinisk objektiv respons og/eller stabil sygdom. øget inflammation i tumorer kan føre til en stigning i tumorstørrelse, som vil fremstå som forstørrede indekslæsioner og som nyligt synlige små non-indekslæsioner. Over tid kan både de ondartede og inflammatoriske dele af massen falde, hvilket fører til åbenlyse tegn på klinisk forbedring. Alternativt kan kinetikken af ​​tumorvækst hos nogle individer initialt overstige antitumorimmunaktiviteten. Med tilstrækkelig tid vil antitumoraktiviteten dominere og blive klinisk tydelig. Derfor vil patienter få lov til at fortsætte undersøgelsesbehandlingen efter initial investigator-vurderet RECIST 1.1 defineret progression, hvis de vurderes at have klinisk fordel og tolerere undersøgelseslægemidlet.

Anvendelsen af ​​traditionelle RECIST-kriterier hos patienter behandlet med immunterapi kan føre til for tidlig seponering af behandlingen hos en patient, som i sidste ende vil reagere på behandlingen eller have forlænget sygdomsstabilisering. Sygdomsprogression kan forekomme i ekstrakranielle læsioner, mens patienter kan fortsætte med at have sygdomsstabilisering eller respons på deres intrakranielle melanomsygdom og vice versa.

INTRAKRANIE RESPONS VED BRUG AF FET-PET FET PET (18F-fluor-ethyl-tyrosin [FET]) vil blive brugt som en separat og uafhængig modalitet til MR-hjernescanninger for at vurdere metabolisk respons af hjernemetastaser på immunterapi. FET PET er blevet grundigt evalueret hos mennesker. FET-PET har vist sig at være værdifuld i behandlingen af ​​hjernetumorer. Det vides ikke, hvad effekten af ​​lymfocytisk infiltration, der opstår med immunterapi, er på MR-hjerne, så det er vigtigt at have en separat modalitet til at forudsige fordele og vurdere respons. FET-PET demonstrerer ændringen i celleproliferation (ændring i SUV [standardiseret optagelsesværdi] fra baseline).

FET-PET vil blive brugt til at vurdere for at bestemme respons på undersøgelsesbehandling. FET PET-resultaterne vil blive sammenlignet med konventionel billeddannelse. Kun kohorte 1 og 3 vil blive vurderet med denne modalitet.

BIOMARKØRER FOR BLOD OG VÆV Der vil blive indsamlet blod for at undersøge serumkemokiner, cytokiner, inflammatoriske markører, lymfocyt- og T-celleundergrupper og myeloidafledte suppressorceller (MDSC) for at vurdere korrelation med sygdomsrespons eller progression. Hos patienter med tilstrækkeligt arkiveret melanomvæv fra metastatiske steder, vil en baseline tumor PD-L1 niveau, immunmarkører og genetik for respons og resistens også blive målt.

Hvis det er tilgængeligt, vil tumorvæv efter sygdomsprogression også blive testet for immune og genetiske markører. Tidligt arbejde har indikeret, at disse biomarkører kan være prædiktive for respondere på undersøgelsesbehandling. I et fase 1-studie med 90 patienter, der fik nivolumab i forskellige dosisniveauer, var høje NY-ESO-1- og MART-1-specifikke CD8+-T-celler forud for behandling forbundet med progression af sygdom. I uge 12 var øgede T-regulerende celler i perifert blod og nedsatte antigenspecifikke T-celler forbundet med progression. PD-L1-tumorfarvning var forbundet med respons på nivolumab, men negativ farvning udelukkede ikke et respons.