흑색종 뇌전이 환자를 위한 항 PD 1 뇌 협력 (ABC)

뇌 전이는 전이성 흑색종의 일반적이고 심각한 합병증입니다. 환자의 최대 50%가 질병이 진행되는 동안 뇌 전이가 발생하고 약 20%의 환자가 처음 전이성 질환을 앓게 됩니다. 뇌 전이가 있는 흑색종 환자의 예후는 일반적으로 전체 생존 중앙값이 2.8~4개월로 매우 좋지 않으며, 이들 환자의 최대 95%가 궁극적으로 뇌 전이의 직접적인 결과로 사망합니다. 흑색종 뇌 전이 환자의 예후는 1986년과 2007년 사이에 변경되지 않았습니다. 말기 질환의 경우 5년 생존율은 15%입니다.

국소 치료 옵션 뇌 전이의 국소 관리에는 수술, 정위 방사선 수술(SRS) 및 전뇌 방사선 요법(WBRT)의 3가지 치료 양식이 사용됩니다. 수술과 SRS는 종양 부피에만 적용되는 반면, WBRT는 명백한 종양이 없는 영역을 포함하여 전체 뇌에 저선량 방사선 요법을 전달합니다. 수술은 종양의 크기에 제한을 받지 않습니다. 그러나 외과적으로 접근할 수 있는 병변에 따라 다릅니다. 적절하게 선택된 환자(병변 > 3cm 및 최소 증상)에서 SRS는 외과적 절제와 동등한 것으로 간주됩니다. 그러나 이것은 발생률이 낮기 때문에 조기에 중단된 무작위 통제 시험 1건에서만 해결되었습니다. 생존 또는 국소 종양 제어에서 통계적으로 유의미한 차이는 발견되지 않았습니다. 고형 종양에서 WBRT는 종양 크기, 수 또는 위치로 인해 수술이나 SRS가 금기인 경우 선택 치료 방식으로 남아 있습니다. WBRT의 역할은 60%의 반응률에도 불구하고 평균 생존 기간이 5개월 미만이기 때문에 증상을 완화하는 것입니다.

전신 요법 옵션 전신 화학 요법은 뇌 전이가 있는 흑색종을 포함한 전이성 흑색종 치료에 거의 효과가 없는 것으로 나타났습니다. 일반적으로 수술 및/또는 방사선 요법에도 불구하고 중추신경계(CNS)가 진행된 환자 또는 빠르게 진행되거나 증후가 있는 두개외 질환이 있는 환자를 위해 예약됩니다. 가장 활동적인 화학요법제인 테모졸로마이드와 포테무스틴에 대한 뇌의 반응률은 다음과 같습니다.

Ipilimumab은 전이성 흑색종 환자의 생존 기간을 연장하는 것으로 입증된 최초의 전신 치료제이며, 신경학적 증상으로 코르티코스테로이드를 복용하지 않는 환자의 진행 중인 뇌 전이에 활성이 있습니다.

Dabrafenib 및 vemurafenib은 V600 BRAF 돌연변이 전이성 흑색종 환자의 생존율을 높이는 것으로 입증된 강력한 선택적 BRAF 억제제이며 뇌 전이에서 활성을 나타냅니다. 치료받지 않은 V600 BRAF-돌연변이 뇌 전이 환자의 대규모 임상 시험에서 BRAF 억제제 다브라페닙의 전례 없는 입증된 활동이 있지만, 이는 전이성 흑색종 인구의 40%에 불과하며 반응은 거의 지속되지 않습니다. 뇌 전이는 주요 임상 문제로 남아 있으며 BRAF 돌연변이 및 야생형 전이성 흑색종 환자 모두에게 충족되지 않은 의학적 요구 사항입니다. 그럼에도 불구하고 모든 주요 임상 시험은 계속해서 그러한 환자를 배제하고 있습니다.

면역 요법 암 면역 요법은 종양이 '자기'가 아닌 외부의 것으로 인식될 수 있고 활성화된 면역 체계에 의해 효과적으로 공격받을 수 있다는 전제에 근거합니다. 이 환경에서 효과적인 면역 반응은 궁극적으로 적응 면역 반응 및 암세포 사멸을 초래하는 암세포에서 발현되는 종양 항원의 면역 감시에 의존하는 것으로 생각됩니다. 이것은 종양이 발생할 때 종양의 출현을 중단하고/하거나 종양이 있는 곳에서 종양 수축을 유발함으로써 기능합니다. 한편, 종양의 진행은 암 세포가 면역 감시와 효과적인 면역 반응을 회피할 수 있도록 하는 특성의 획득에 따라 달라질 수 있습니다. 이러한 회피는 면역에 관여하는 세포의 증식에 영향을 미치는 항원 표시 및 공동 자극 경로 제어를 포함하여 조절 면역 반응을 제어하는 ​​체크포인트를 이용함으로써 발생할 수 있습니다. 현재의 면역 요법 노력은 치료 백신 접종을 통해 암 항원을 도입하거나 면역 체계의 조절 체크포인트를 조절함으로써 종양 세포와 항원에 대한 면역 체계의 명백한 내성을 깨뜨리려는 시도입니다. 및 B 세포 또는 사이토카인 조작에 의해 간접적으로. T 세포 자극은 T 세포 수용체(TCR)에 의한 항원 인식 외에도 수많은 양성 및 음성 공동 자극 신호의 통합을 포함하는 복잡한 과정입니다. 총체적으로 이러한 신호는 T 세포 활성화와 항원에 대한 내성 사이의 균형을 제어합니다.

NIVOLUMAB Nivolumab은 면역강화 활성이 있는 음성 면역조절 인간 세포 표면 수용체 PD-1(프로그램된 죽음-1 또는 프로그램된 세포 죽음-1/PCD-1)에 대한 완전 인간 단일클론 항체입니다. 니볼루맙의 효능 및 안전성은 이전에 치료를 받았거나 치료 경험이 없는 환자를 대상으로 진행 중인 3개의 흑색종 3상 시험에서 조사되고 있습니다.

이필리무맙 특히 뇌전이 환자에서 이필리무맙의 안전성과 활성을 조사한 연구에서 이필리무맙은 진행성 흑색종과 뇌전이가 있는 일부 환자, 특히 전이가 작고 무증상인 경우와 코르티코스테로이드 치료가 필요하지 않은 환자에서 활성을 나타내는 것으로 나타났습니다. . 또한, 이 약물은 이 집단에서 예상치 못한 독성 효과가 없었습니다.

니볼루맙과 이필리무맙의 병용 전임상 및 예비 임상 증거는 니볼루맙과 이필리무맙 간의 시너지 효과를 시사합니다. PD-1과 CTLA-4는 모두 공동 억제 분자이지만 T 세포 활성화를 제한하기 위해 서로 다른 메커니즘을 사용한다는 증거가 있습니다. 예비 임상 증거는 니볼루맙과 이필리무맙의 조합에 대해 실질적인 종양 부담 감소를 갖는 환자의 더 높은 빈도를 입증했습니다. 상당한 종양 부담 감소와 관련된 전반적인 생존율 향상은 면역 요법에서 주목되었습니다. 예를 들어, IL-2에 대한 완전한 반응을 얻는 전이성 흑색종 환자에서 개선된 전체 생존이 주목되었습니다. 이 관찰이 니볼루맙과 이필리무맙을 병용한 치료에도 적용할 수 있다면 이필리무맙에 비해 전체 생존율이 크게 향상될 가능성도 있습니다.

연구 설계 처음에, 이 연구는 두개내 전이 질환에 대한 사전 국소 치료를 받은 적이 없고 증상이 없는(코호트 1) 흑색종 뇌 전이 환자를 모집하고 동시에 이전에 뇌 전이 치료를 받았고 증상이 있는 환자를 모집합니다. , 또는 동시 연수막 질환이 있습니다(코호트 2).

니볼루맙과 이필리무맙의 병용 요법은 현재 이전에 치료받지 않은 전이성 흑색종(NCT01844505)에서 3상 시험에서 조사 중입니다. 그러나 그 연구는 활성 뇌 전이가 있는 환자를 제외합니다. 따라서 이 현재 연구는 전이성 질환에 대한 이전 치료를 받지 않았고 니볼루맙과 이필리무맙을 병용 투여받기 위해 무증상인 뇌 전이 환자의 세 번째 그룹을 등록할 것입니다(코호트 3).

코호트 3에 대한 모집은 코호트 1의 처음 6명의 환자가 최소 3회 투여량의 연구 치료제(6주에 해당)를 받고 만족스러운 부작용 기록이 있는 경우 시작될 것입니다. 2명 이하의 환자가 신경학적 CTCAE 3등급 이상 니볼루맙 관련 부작용을 경험하는 경우 만족스러운 기록으로 간주됩니다. 이 안전성 평가 후 안전성 신호가 감지되지 않으면 환자를 이 코호트에 계속 모집하여 30명의 완전한 환자 그룹을 만들 것입니다. 편향을 최소화하기 위해, 코호트 3 및 나머지 코호트 1에 대한 치료 할당은 니볼루맙 3 mg/kg을 투여받은 30명의 환자(코호트 1로부터의 6명의 환자 포함) 및 조합 치료. 나머지 코호트 1 및 모든 코호트 3에 대한 무작위화는 참여 부위별로 층화되어 다른 부위에 나타나는 환자 간의 잠재적인 차이를 최소화하거나 부위 자체 간의 차이로 인해 발생합니다.

진행성 질환의 특정 사례에서 지속적인 치료 면역 체계 자극제로 치료받은 일부 환자가 임상적 객관적 반응 및/또는 안정적인 질병을 나타내기 전에 질병의 진행이 진행될 수 있다는 임상 증거가 축적되고 있습니다. 종양 내에서 강화된 염증은 확대된 지표 병변 및 새로 보이는 작은 비 지표 병변으로 나타나는 종양 크기의 증가로 이어질 수 있습니다. 시간이 지남에 따라 종괴의 악성 부분과 염증 부분이 모두 감소하여 명백한 임상적 개선 징후가 나타날 수 있습니다. 또는 일부 개인의 경우 종양 성장의 동역학이 초기에 항종양 면역 활동을 능가할 수 있습니다. 충분한 시간이 지나면 항종양 활동이 지배적일 것이고 임상적으로 명백해질 것입니다. 따라서, 환자가 임상적 이점을 도출하고 연구 약물을 내약하는 것으로 평가되는 경우 초기 조사자가 평가한 RECIST 1.1 정의 진행 후 연구 치료를 계속할 수 있습니다.

면역요법으로 치료받는 환자에게 전통적인 RECIST 기준을 적용하면 결국 치료에 반응하거나 장기간 질병 안정화를 갖게 될 환자의 조기 치료 중단으로 이어질 수 있습니다. 두개외 병변에서 질병 진행이 발생할 수 있는 반면 환자는 계속해서 질병 안정화 또는 두개내 흑색종 질병에 대한 반응을 가질 수 있으며 그 반대의 경우도 마찬가지입니다.

FET-PET를 사용한 두개내 반응 FET PET(18F-플루오로-에틸-티로신[FET])는 면역 요법에 대한 뇌 전이의 대사 반응을 평가하기 위해 MRI 뇌 스캔에 대한 별도의 독립적 양식으로 사용될 것입니다. FET PET는 인간에서 광범위하게 평가되었습니다. FET-PET는 뇌종양 관리에 유용한 것으로 나타났습니다. 면역 요법으로 발생하는 림프구 침윤이 MRI 뇌에 어떤 영향을 미치는지 알려지지 않았기 때문에 이점을 예측하고 반응을 평가하기 위한 별도의 양식을 갖는 것이 중요합니다. FET-PET는 세포 증식의 변화를 보여줍니다(기준선에서 SUV[표준화 흡수 값]의 변화).

FET-PET는 연구 치료에 대한 반응을 결정하기 위해 평가하는 데 사용될 것입니다. FET PET 결과는 기존 이미징과 비교됩니다. 코호트 1과 3만 이 양식으로 평가됩니다.

혈액 및 조직 바이오마커 혈액을 수집하여 혈청 케모카인, 사이토카인, 염증 마커, 림프구 및 T 세포 하위 집합, 골수 유래 억제 세포(MDSC)를 검사하여 질병 반응 또는 진행과의 상관 관계를 평가합니다. 전이성 부위로부터 충분한 기록 흑색종 조직을 가진 환자의 경우 기준선 종양 PD-L1 수준, 면역 마커 및 반응 및 저항의 유전학도 측정됩니다.

가능한 경우 질병 진행 후 종양 조직도 면역 및 유전 마커에 대해 테스트됩니다. 초기 작업은 이러한 바이오마커가 연구 치료에 대한 반응자를 예측할 수 있음을 나타냅니다. 상이한 용량 수준으로 니볼루맙을 투여받은 90명의 환자에 대한 1상 연구에서, 높은 전처리 NY-ESO-1 및 MART-1-특이적 CD8+ T 세포가 질병의 진행과 관련이 있었습니다. 12주차에 말초 혈액 T 조절 세포의 증가와 항원 특이적 T 세포의 감소는 진행과 관련이 있었습니다. PD-L1 종양 염색은 니볼루맙에 대한 반응과 관련이 있었지만 음성 염색은 반응을 배제하지 않았습니다.