Colaboración cerebral anti-PD 1 para pacientes con metástasis cerebrales de melanoma (ABC)

ANTECEDENTES Las metástasis cerebrales son una complicación frecuente y grave del melanoma metastásico. Hasta el 50 % de los pacientes desarrollan metástasis cerebrales durante el curso de su enfermedad, y aproximadamente el 20 % de los pacientes las tienen en la primera presentación con enfermedad metastásica. El pronóstico para los pacientes de melanoma con metástasis cerebrales es generalmente muy malo, con una mediana de supervivencia general que oscila entre 2,8 y 4 meses y una gran proporción de hasta el 95 % de estos pacientes finalmente morirá como resultado directo de sus metástasis cerebrales. El pronóstico de los pacientes con metástasis cerebrales de melanoma no ha cambiado entre 1986 y 2007. La tasa de supervivencia de cinco años es del 15% para la enfermedad en etapa tardía.

OPCIONES DE TRATAMIENTO LOCAL Existen 3 modalidades de tratamiento utilizadas para el manejo local de las metástasis cerebrales: cirugía, radiocirugía estereotáctica (SRS) y radioterapia total del cerebro (WBRT). La cirugía y la SRS se dirigen solo al volumen del tumor, mientras que la WBRT administra radioterapia en dosis más bajas a todo el cerebro, incluidas las áreas sin tumor manifiesto. La cirugía no está limitada por el tamaño del tumor; sin embargo, depende de que la lesión sea accesible quirúrgicamente. En pacientes adecuadamente seleccionados (lesiones > 3 cm y síntomas mínimos), la SRS se considera equivalente a la resección quirúrgica; sin embargo, esto se abordó en solo 1 ensayo controlado aleatorio que se detuvo antes de tiempo debido a la escasa acumulación. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia o el control local del tumor. En tumores sólidos, la RTTC sigue siendo la modalidad de tratamiento de elección en aquellos en los que la cirugía o la SRS están contraindicadas debido al tamaño, el número o la ubicación del tumor. La función de la WBRT es paliar los síntomas porque, a pesar de las tasas de respuesta del 60 %, la mediana de supervivencia es inferior a 5 meses.

OPCIONES DE TERAPIA SISTÉMICA La quimioterapia sistémica ha mostrado poco beneficio en el tratamiento del melanoma metastásico, incluidos aquellos con metástasis cerebrales. Por lo general, se reserva para aquellos que tienen progresión del sistema nervioso central (SNC) a pesar de la cirugía y/o radioterapia, o en aquellos pacientes con enfermedad extracraneal sintomática o de progresión rápida. La tasa de respuesta en el cerebro para los agentes de quimioterapia más activos temozolomida y fotemustina es

Ipilimumab fue el primer tratamiento sistémico probado para prolongar la supervivencia en pacientes con melanoma metastásico y tiene actividad en el progreso de las metástasis cerebrales en pacientes que no toman corticosteroides para los síntomas neurológicos.

Dabrafenib y vemurafenib son potentes inhibidores selectivos de BRAF que han demostrado aumentar la supervivencia en pacientes con melanoma metastásico con mutación en BRAF V600 y tienen actividad en las metástasis cerebrales. Aunque existe una actividad comprobada sin precedentes del inhibidor de BRAF dabrafenib en un ensayo clínico grande de pacientes con metástasis cerebrales con mutación BRAF V600 no tratada, esto representa solo el 40% de la población de melanoma metastásico, y las respuestas rara vez son duraderas. Las metástasis cerebrales siguen siendo un problema clínico importante y una necesidad médica insatisfecha para los pacientes con melanoma metastásico con mutación BRAF y de tipo salvaje. Y, sin embargo, todos los ensayos clínicos importantes siguen excluyendo a estos pacientes.

INMUNOTERAPIA La inmunoterapia contra el cáncer se basa en la premisa de que los tumores pueden reconocerse como extraños en lugar de "propios" y pueden ser atacados eficazmente por un sistema inmunitario activado. Se cree que una respuesta inmunitaria eficaz en este entorno se basa en la vigilancia inmunitaria de los antígenos tumorales expresados ​​en las células cancerosas que, en última instancia, da como resultado una respuesta inmunitaria adaptativa y la muerte de las células cancerosas. Esto funciona abortando la aparición de tumores a medida que surgen y/o provocando la reducción del tumor donde está presente. Mientras tanto, la progresión del tumor puede depender de la adquisición de rasgos que permitan a las células cancerosas evadir la vigilancia inmunitaria y una respuesta inmunitaria eficaz. Esta evasión puede ocurrir al explotar cualquiera de los puntos de control que controlan la respuesta inmune reguladora, incluida la exhibición de antígenos y el control de vías coestimuladoras que afectan la proliferación de células involucradas en la inmunidad. Los esfuerzos actuales de inmunoterapia intentan romper la aparente tolerancia del sistema inmunitario a las células tumorales y los antígenos, ya sea introduciendo antígenos cancerosos mediante la vacunación terapéutica o modulando los puntos de control reguladores del sistema inmunitario, ya sea directamente mediante la estimulación de las células inmunitarias por anticuerpos dirigidos a los receptores en T. y células B o indirectamente por manipulación de citoquinas. La estimulación de células T es un proceso complejo que implica la integración de numerosas señales coestimuladoras positivas y negativas, además del reconocimiento del antígeno por parte del receptor de células T (TCR). En conjunto, estas señales gobiernan el equilibrio entre la activación de las células T y la tolerancia a los antígenos.

NIVOLUMAB Nivolumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano dirigido contra el receptor de superficie celular humano inmunorregulador negativo PD-1 (muerte programada-1 o muerte celular programada-1/PCD-1) con actividad de inmunopotenciación. La eficacia y seguridad de nivolumab se está explorando en 3 ensayos de fase 3 de melanoma en curso en pacientes previamente tratados o sin tratamiento previo.

IPILIMUMAB En un estudio que investigó la seguridad y actividad de ipilimumab específicamente en pacientes con metástasis cerebrales, se demostró que ipilimumab tiene actividad en algunos pacientes con melanoma avanzado y metástasis cerebrales, particularmente cuando las metástasis son pequeñas y asintomáticas y en pacientes que no necesitan tratamiento con corticosteroides. . Además, la droga no tuvo efectos tóxicos inesperados en esta población.

NIVOLUMAB COMBINADO CON IPILIMUMAB La evidencia clínica preclínica y preliminar sugiere una sinergia entre nivolumab e ipilimumab. Si bien PD-1 y CTLA-4 son moléculas co-inhibidoras, la evidencia sugiere que utilizan mecanismos distintos para limitar la activación de las células T. La evidencia clínica preliminar ha demostrado una mayor frecuencia de pacientes con una reducción sustancial de la carga tumoral para la combinación de nivolumab e ipilimumab. Se ha observado una mejor supervivencia general asociada con una reducción sustancial de la carga tumoral con las inmunoterapias. Por ejemplo, se ha observado una supervivencia general mejorada en pacientes con melanoma metastásico que obtienen una respuesta completa a la IL-2. Si esta observación también es aplicable al tratamiento con nivolumab combinado con ipilimumab, entonces también podría haber grandes mejoras en la supervivencia general en comparación con ipilimumab.

DISEÑO DEL ESTUDIO Inicialmente, este estudio reclutará pacientes con metástasis cerebrales de melanoma que no hayan recibido tratamiento local previo para su enfermedad metastásica intracraneal y que estén asintomáticos (cohorte 1) y, en paralelo, pacientes que hayan sido tratados previamente para sus metástasis cerebrales, tengan síntomas , o tienen enfermedad leptomeníngea concurrente (cohorte 2).

La terapia combinada con nivolumab e ipilimumab está actualmente bajo investigación en un ensayo de fase III en melanoma metastásico no tratado previamente (NCT01844505). Sin embargo, ese estudio excluye a aquellos pacientes con metástasis cerebrales activas. Por lo tanto, este estudio actual inscribirá a un tercer grupo de pacientes con metástasis cerebrales que no hayan recibido tratamiento previo para su enfermedad metastásica y que estén asintomáticos para recibir nivolumab e ipilimumab combinados (Cohorte 3).

El reclutamiento para la cohorte 3 comenzará una vez que los primeros 6 pacientes de la cohorte 1 hayan recibido al menos 3 dosis del tratamiento del estudio (equivalente a 6 semanas) y tengan un registro satisfactorio de eventos adversos. Se considera un registro satisfactorio cuando ≤ 2 pacientes experimentan eventos adversos neurológicos CTCAE de grado 3 o superior relacionados con nivolumab. Después de esta evaluación de seguridad, si no se detectan señales de seguridad, se seguirán reclutando pacientes en esta cohorte para habilitar un grupo completo de 30 pacientes. Para minimizar el sesgo, la asignación del tratamiento a la cohorte 3 y el resto de la cohorte 1 se asignará mediante una proporción de aleatorización desigual para lograr un equilibrio general de 30 pacientes que reciben nivolumab 3 mg/kg (incluidos los 6 pacientes de la cohorte 1) y 30 pacientes que reciben el tratamiento combinado. La asignación al azar a la cohorte 1 restante y a toda la cohorte 3 se estratificará por centro participante para minimizar las posibles diferencias entre los pacientes que se presentan en los diferentes centros, o debido a las diferencias entre los propios centros.

TRATAMIENTO CONTINUO EN CASOS SELECCIONADOS DE ENFERMEDAD PROGRESIVA La evidencia clínica acumulada indica que algunos pacientes tratados con agentes estimulantes del sistema inmunitario pueden desarrollar progresión de la enfermedad (según criterios de respuesta convencionales) antes de demostrar respuestas clínicas objetivas y/o enfermedad estable. el aumento de la inflamación dentro de los tumores podría dar lugar a un aumento del tamaño del tumor que aparecería como lesiones índice agrandadas y como lesiones pequeñas no índice recién visibles. Con el tiempo, tanto la parte maligna como la inflamatoria de la masa pueden disminuir y dar lugar a signos manifiestos de mejoría clínica. Alternativamente, en algunos individuos, la cinética del crecimiento del tumor puede superar inicialmente la actividad inmunitaria antitumoral. Con el tiempo suficiente, la actividad antitumoral dominará y se hará clínicamente evidente. Por lo tanto, los pacientes podrán continuar con el tratamiento del estudio después de la progresión inicial definida por RECIST 1.1 evaluada por el investigador si se determina que obtienen un beneficio clínico y toleran el fármaco del estudio.

La aplicación de los criterios RECIST tradicionales en pacientes tratados con inmunoterapia puede conducir a la interrupción prematura del tratamiento en un paciente que eventualmente responderá al tratamiento o tendrá una estabilización prolongada de la enfermedad. La progresión de la enfermedad puede ocurrir en lesiones extracraneales, mientras que los pacientes pueden continuar con la estabilización de la enfermedad o la respuesta de su enfermedad de melanoma intracraneal, y viceversa.

RESPUESTA INTRACRANEAL MEDIANTE FET-PET FET PET (18F-fluoro-etil-tirosina [FET]) se utilizará como una modalidad separada e independiente de las resonancias magnéticas cerebrales para evaluar la respuesta metabólica de las metástasis cerebrales a la inmunoterapia. FET PET ha sido ampliamente evaluado en humanos. FET-PET ha demostrado ser valioso en el manejo de tumores cerebrales. No se sabe cuál es el efecto de la infiltración linfocítica que ocurre con la inmunoterapia en la resonancia magnética del cerebro, por lo que es importante tener una modalidad separada para predecir el beneficio y evaluar la respuesta. FET-PET demuestra el cambio en la proliferación celular (cambio en SUV [valor de captación estandarizado] desde el inicio).

FET-PET se utilizará para evaluar y determinar la respuesta al tratamiento del estudio. Los hallazgos de FET PET se compararán con imágenes convencionales. Solo las cohortes 1 y 3 serán evaluadas con esta modalidad.

BIOMARCADORES EN SANGRE Y TEJIDOS Se recolectará sangre para examinar las quimiocinas séricas, las citocinas, los marcadores inflamatorios, los subconjuntos de linfocitos y células T y las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) para evaluar la correlación con la respuesta o progresión de la enfermedad. En pacientes con suficiente tejido de melanoma de archivo de sitios metastásicos, también se medirá un nivel basal de PD-L1 tumoral, marcadores inmunitarios y genética de respuesta y resistencia.

Si está disponible, el tejido tumoral después de la progresión de la enfermedad también se analizará en busca de marcadores inmunológicos y genéticos. Los primeros trabajos han indicado que estos biomarcadores pueden ser predictivos de los respondedores al tratamiento del estudio. En un estudio de fase 1 de 90 pacientes que recibieron nivolumab en diferentes niveles de dosis, los niveles altos de linfocitos T CD8+ específicos de NY-ESO-1 y MART-1 antes del tratamiento se asociaron con la progresión de la enfermedad. En la semana 12, el aumento de las células T reguladoras de sangre periférica y la disminución de las células T específicas de antígeno se asociaron con la progresión. La tinción del tumor PD-L1 se asoció con respuestas a nivolumab, pero la tinción negativa no descartó una respuesta.