Collaborazione cerebrale anti-PD 1 per pazienti con metastasi cerebrali da melanoma (ABC)

BACKGROUND Le metastasi cerebrali sono una complicanza comune e grave del melanoma metastatico. Fino al 50% dei pazienti sviluppa metastasi cerebrali durante il corso della malattia e circa il 20% dei pazienti le presenta alla prima presentazione con malattia metastatica. La prognosi per i pazienti con melanoma con metastasi cerebrali è generalmente molto sfavorevole con una sopravvivenza globale mediana che va da 2,8 a 4 mesi e un'ampia percentuale fino al 95% di questi pazienti alla fine morirà come conseguenza diretta delle loro metastasi cerebrali. La prognosi dei pazienti con metastasi cerebrali da melanoma non è cambiata tra il 1986 e il 2007. Il tasso di sopravvivenza a cinque anni è del 15% per la malattia in stadio avanzato.

OPZIONI DI TRATTAMENTO LOCALE Esistono 3 modalità di trattamento utilizzate per la gestione locale delle metastasi cerebrali: chirurgia, radiochirurgia stereotassica (SRS) e radioterapia dell'intero cervello (WBRT). La chirurgia e la SRS sono dirette solo al volume del tumore, mentre la WBRT eroga la radioterapia a dosi più basse a tutto il cervello, comprese le aree senza tumore manifesto. La chirurgia non è limitata dalle dimensioni del tumore; tuttavia, dipende dal fatto che la lesione sia chirurgicamente accessibile. In pazienti opportunamente selezionati (lesioni >3 cm e sintomi minimi), la SRS è considerata equivalente alla resezione chirurgica; tuttavia, questo è stato affrontato solo in 1 studio randomizzato controllato che è stato interrotto in anticipo a causa della scarsa acquisizione. Nessuna differenza statisticamente significativa è stata trovata nella sopravvivenza o nel controllo locale del tumore. Nei tumori solidi, la WBRT rimane la modalità di trattamento di scelta in quelli in cui la chirurgia o la SRS sono controindicate a causa delle dimensioni, del numero o della posizione del tumore. Il ruolo della WBRT è quello di attenuare i sintomi perché, nonostante i tassi di risposta del 60%, la sopravvivenza mediana è inferiore a 5 mesi.

OPZIONI DI TERAPIA SISTEMICA La chemioterapia sistemica ha mostrato scarsi benefici nel trattamento del melanoma metastatico, compresi quelli con metastasi cerebrali. Di solito è riservato a coloro che hanno una progressione del sistema nervoso centrale (SNC) nonostante l'intervento chirurgico e/o la radioterapia, o in quei pazienti con malattia extracranica in rapida progressione o sintomatica. Il tasso di risposta nel cervello per gli agenti chemioterapici più attivi temozolomide e fotemustina è

Ipilimumab è stato il primo trattamento sistemico dimostrato di prolungare la sopravvivenza nei pazienti con melanoma metastatico e ha attività nella progressione delle metastasi cerebrali nei pazienti che non assumono corticosteroidi per i sintomi neurologici.

Dabrafenib e vemurafenib sono potenti inibitori selettivi di BRAF che hanno dimostrato di aumentare la sopravvivenza nei pazienti con melanoma metastatico mutante BRAF V600 e hanno attività nelle metastasi cerebrali. Sebbene vi sia un'attività dimostrata senza precedenti dell'inibitore BRAF dabrafenib in un ampio studio clinico su pazienti con metastasi cerebrali mutanti BRAF V600 non trattate, questo rappresenta solo il 40% della popolazione di melanoma metastatico e le risposte sono raramente durature. Le metastasi cerebrali rimangono un grave problema clinico e un'esigenza medica insoddisfatta per i pazienti con melanoma metastatico mutante BRAF e wild-type. Eppure, tutti i principali studi clinici continuano a escludere tali pazienti.

IMMUNOTERAPIA L'immunoterapia del cancro si basa sul presupposto che i tumori possono essere riconosciuti come estranei piuttosto che come "autonomi" e possono essere efficacemente attaccati da un sistema immunitario attivato. Si ritiene che una risposta immunitaria efficace in questo contesto si basi sulla sorveglianza immunitaria degli antigeni tumorali espressi sulle cellule tumorali che alla fine si traduce in una risposta immunitaria adattativa e nella morte delle cellule tumorali. Funziona interrompendo l'emergenza dei tumori quando si presentano e/o causando il restringimento del tumore dove è presente. Nel frattempo, la progressione del tumore può dipendere dall'acquisizione di tratti che consentono alle cellule tumorali di eludere la sorveglianza immunitaria e un'efficace risposta immunitaria. Questa evasione può avvenire sfruttando uno qualsiasi dei punti di controllo che controllano la risposta immunitaria regolatoria, compresa la visualizzazione di antigeni e il controllo delle vie di co-stimolazione che influenzano la proliferazione delle cellule coinvolte nell'immunità. Gli attuali sforzi di immunoterapia tentano di rompere l'apparente tolleranza del sistema immunitario alle cellule tumorali e agli antigeni introducendo antigeni tumorali mediante vaccinazione terapeutica o modulando i punti di controllo regolatori del sistema immunitario - sia direttamente stimolando le cellule immunitarie mediante anticorpi diretti ai recettori su T e cellule B o indirettamente mediante manipolazione di citochine. La stimolazione delle cellule T è un processo complesso che comporta l'integrazione di numerosi segnali co-stimolatori positivi e negativi oltre al riconoscimento dell'antigene da parte del recettore delle cellule T (TCR). Collettivamente, questi segnali regolano l'equilibrio tra l'attivazione delle cellule T e la tolleranza agli antigeni.

NIVOLUMAB Nivolumab è un anticorpo monoclonale interamente umano diretto contro il recettore immunoregolatorio negativo della superficie cellulare umana PD-1 (morte programmata-1 o morte cellulare programmata-1/PCD-1) con attività di immunopotenziamento. L'efficacia e la sicurezza di nivolumab sono state esplorate in 3 studi di fase 3 sul melanoma in corso in pazienti precedentemente trattati o naïve al trattamento.

IPILIMUMAB In uno studio che ha valutato la sicurezza e l'attività di ipilimumab in particolare nei pazienti con metastasi cerebrali, è stato dimostrato che ipilimumab ha attività in alcuni pazienti con melanoma avanzato e metastasi cerebrali, in particolare quando le metastasi sono piccole e asintomatiche e nei pazienti che non necessitano di trattamento con corticosteroidi . Inoltre, il farmaco non ha avuto effetti tossici inaspettati in questa popolazione.

NIVOLUMAB IN COMBINAZIONE CON IPILIMUMAB Evidenze cliniche precliniche e preliminari suggeriscono una sinergia tra nivolumab e ipilimumab. Mentre PD-1 e CTLA-4 sono entrambe molecole co-inibitrici, l'evidenza suggerisce che usano meccanismi distinti per limitare l'attivazione delle cellule T. L'evidenza clinica preliminare ha dimostrato una maggiore frequenza di pazienti con una sostanziale riduzione del carico tumorale per la combinazione di nivolumab e ipilimumab. Con le immunoterapie è stato notato un miglioramento della sopravvivenza globale associato a una sostanziale riduzione del carico tumorale. Ad esempio, è stata osservata una migliore sopravvivenza globale nei pazienti con melanoma metastatico che ottengono una risposta completa all'IL-2. Se questa osservazione è applicabile anche al trattamento con nivolumab in combinazione con ipilimumab, potrebbe esserci anche il potenziale per grandi miglioramenti nella sopravvivenza globale rispetto a ipilimumab.

DISEGNO DELLO STUDIO Inizialmente, questo studio recluterà pazienti con metastasi cerebrali da melanoma che non hanno ricevuto alcun precedente trattamento locale per la loro malattia metastatica intracranica e che sono asintomatici (Coorte 1) e in parallelo, pazienti che sono stati precedentemente trattati per le loro metastasi cerebrali, hanno sintomi , o hanno una malattia leptomeningea concomitante (Coorte 2).

La terapia di combinazione con nivolumab e ipilimumab è attualmente oggetto di studio in uno studio di fase III nel melanoma metastatico precedentemente non trattato (NCT01844505). Tale studio tuttavia esclude quei pazienti con metastasi cerebrali attive. Questo studio in corso arruolerà quindi un terzo gruppo di pazienti con metastasi cerebrali che non hanno ricevuto alcun trattamento precedente per la loro malattia metastatica e che sono asintomatici per ricevere nivolumab e ipilimumab combinati (Coorte 3).

Il reclutamento nella coorte 3 inizierà una volta che i primi 6 pazienti della coorte 1 avranno ricevuto almeno 3 dosi del trattamento in studio (equivalenti a 6 settimane) e avranno una registrazione soddisfacente degli eventi avversi. Un record soddisfacente è considerato quando ≤ 2 pazienti manifestano eventi avversi correlati a nivolumab di grado 3 CTCAE neurologico o superiore. A seguito di questa valutazione della sicurezza, se non vengono rilevati segnali di sicurezza, i pazienti continueranno a essere reclutati in questa coorte per consentire un gruppo di pazienti completo di 30. Per ridurre al minimo i bias, l'assegnazione del trattamento alla coorte 3 e il resto della coorte 1 saranno assegnati in base a un rapporto di randomizzazione ineguale per raggiungere un equilibrio complessivo di 30 pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg (inclusi i 6 pazienti della coorte 1) e 30 pazienti trattati con il trattamento combinato. La randomizzazione alla restante coorte 1 e a tutta la coorte 3 sarà stratificata in base al centro partecipante per ridurre al minimo le potenziali differenze tra i pazienti che si presentano ai diversi siti oa causa delle differenze tra i siti stessi.

TRATTAMENTO CONTINUATO IN CASI SELEZIONATI DI MALATTIA IN PROGRESSIVA Prove cliniche sempre più numerose indicano che alcuni pazienti trattati con agenti stimolanti il ​​sistema immunitario possono sviluppare una progressione della malattia (secondo criteri di risposta convenzionali) prima di dimostrare risposte cliniche obiettive e/o malattia stabile. una maggiore infiammazione all'interno dei tumori potrebbe portare ad un aumento delle dimensioni del tumore che apparirebbe come lesioni indice allargate e come piccole lesioni non indice appena visibili. Nel corso del tempo, sia la parte maligna che quella infiammatoria della massa possono quindi diminuire portando a evidenti segni di miglioramento clinico. In alternativa, in alcuni individui, la cinetica della crescita tumorale può inizialmente superare l'attività immunitaria antitumorale. Con un tempo sufficiente, l'attività antitumorale dominerà e diventerà clinicamente evidente. Pertanto, i pazienti potranno continuare il trattamento in studio dopo la progressione iniziale definita secondo RECIST 1.1 valutata dallo sperimentatore se si ritiene che traggano beneficio clinico e tollerino il farmaco in studio.

L'applicazione dei criteri RECIST tradizionali nei pazienti trattati con immunoterapia può portare all'interruzione prematura del trattamento in un paziente che alla fine risponderà al trattamento o avrà una stabilizzazione prolungata della malattia. La progressione della malattia può verificarsi nelle lesioni extracraniche mentre i pazienti possono continuare ad avere una stabilizzazione della malattia o una risposta della loro malattia da melanoma intracranico e viceversa.

RISPOSTA INTRACRANIALE UTILIZZANDO FET-PET FET PET (18F-fluoro-etil-tirosina [FET]) sarà utilizzato come modalità separata e indipendente per le scansioni cerebrali MRI per valutare la risposta metabolica delle metastasi cerebrali alla terapia immunitaria. FET PET è stato ampiamente valutato negli esseri umani. Il FET-PET ha dimostrato di essere prezioso nella gestione dei tumori cerebrali. Non è noto quale sia l'effetto dell'infiltrazione linfocitaria che si verifica con la terapia immunitaria sul cervello della risonanza magnetica, quindi è importante disporre di una modalità separata per prevedere i benefici e valutare la risposta. FET-PET dimostra il cambiamento nella proliferazione cellulare (variazione del SUV [valore di assorbimento standardizzato] rispetto al basale).

FET-PET verrà utilizzato per valutare per determinare la risposta al trattamento in studio. I risultati del FET PET saranno confrontati con l'imaging convenzionale. Solo le coorti 1 e 3 saranno valutate con questa modalità.

BIOMARCATORI DEL SANGUE E DEI TESSUTI Il sangue sarà raccolto per esaminare le chemochine sieriche, le citochine, i marcatori infiammatori, i sottoinsiemi di linfociti e cellule T e le cellule mieloidi derivate soppressori (MDSC) per valutare la correlazione con la risposta o la progressione della malattia. Nei pazienti con sufficiente tessuto di melanoma archiviato da siti metastatici, verranno misurati anche un livello basale di PD-L1 tumorale, marcatori immunitari e genetica di risposta e resistenza.

Se disponibile, il tessuto tumorale dopo la progressione della malattia sarà anche testato per marcatori immunitari e genetici. I primi lavori hanno indicato che questi biomarcatori possono essere predittivi dei responder per studiare il trattamento. In uno studio di fase 1 su 90 pazienti trattati con nivolumab a diversi livelli di dose, alti livelli di linfociti T CD8+ NY-ESO-1 e MART-1 specifici prima del trattamento sono stati associati alla progressione della malattia. Alla settimana 12, l'aumento delle cellule T regolatorie del sangue periferico e la diminuzione delle cellule T antigene-specifiche erano associate alla progressione. La colorazione del tumore PD-L1 è stata associata a risposte a nivolumab, ma la colorazione negativa non ha escluso una risposta.