Anti-PD 1 Brain Collaboration pro pacienty s metastázami melanomu v mozku (ABC)

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Mozkové metastázy jsou běžnou a závažnou komplikací metastatického melanomu. Až u 50 % pacientů se v průběhu onemocnění vyvinou mozkové metastázy a přibližně 20 % pacientů je má při prvním projevu metastatického onemocnění. Prognóza pro pacienty s melanomem s mozkovými metastázami je obecně velmi špatná s mediánem celkového přežití v rozmezí 2,8 až 4 měsíců a velká část až 95 % těchto pacientů nakonec zemře jako přímý následek jejich mozkových metastáz. Prognóza pacientů s metastázami melanomu do mozku se v letech 1986 až 2007 nezměnila. Pětiletá míra přežití je 15 % pro pozdní stadium onemocnění.

MOŽNOSTI LOKÁLNÍ LÉČBY K lokální léčbě mozkových metastáz se používají 3 léčebné modality: chirurgie, stereotaktická radiochirurgie (SRS) a radioterapie celého mozku (WBRT). Chirurgie a SRS jsou zaměřeny pouze na objem nádoru, zatímco WBRT poskytuje nižší dávku radioterapie do celého mozku, včetně oblastí bez zjevného nádoru. Operace není omezena velikostí nádoru; závisí však na tom, zda je léze chirurgicky dostupná. U vhodně vybraných pacientů (léze >3 cm a minimální symptomy) je SRS považováno za ekvivalent chirurgické resekce; to však bylo řešeno pouze v 1 randomizované kontrolované studii, která byla předčasně zastavena z důvodu nízkého přírůstku. Nebyl nalezen žádný statisticky významný rozdíl v přežití nebo lokální kontrole nádoru. U solidních nádorů zůstává WBRT léčebnou modalitou volby u těch, kde jsou operace nebo SRS kontraindikovány z důvodu velikosti, počtu nebo umístění nádoru. Úlohou WBRT je zmírňovat symptomy, protože i přes míru odpovědi 60 % je medián přežití kratší než 5 měsíců.

MOŽNOSTI SYSTÉMOVÉ TERAPIE Systémová chemoterapie prokázala malý přínos v léčbě metastazujícího melanomu, včetně těch s mozkovými metastázami. Obvykle je vyhrazena pro ty, kteří mají progresi centrálního nervového systému (CNS) i přes operaci a/nebo radioterapii, nebo pro ty pacienty s rychle progredujícím nebo symptomatickým extrakraniálním onemocněním. Míra odpovědi v mozku na nejaktivnější chemoterapeutika temozolomid a fotemustin je

Ipilimumab byl první systémovou léčbou, u které bylo prokázáno, že prodlužuje přežití u pacientů s metastatickým melanomem a má aktivitu při progresi mozkových metastáz u pacientů, kteří neužívají kortikosteroidy pro neurologické symptomy.

Dabrafenib a vemurafenib jsou silné selektivní inhibitory BRAF, u kterých bylo prokázáno, že prodlužují přežití u pacientů s metastatickým melanomem V600 BRAF a mají aktivitu v mozkových metastázách. Ačkoli existuje bezprecedentně prokázaná aktivita inhibitoru BRAF dabrafenib ve velké klinické studii u pacientů s neléčenými metastázami V600 BRAF-mutant v mozku, představuje to pouze 40 % populace metastazujícího melanomu a odpovědi jsou zřídka trvalé. Mozkové metastázy zůstávají hlavním klinickým problémem a neuspokojenou lékařskou potřebou pro pacienty s BRAF-mutantním i divokým typem metastatického melanomu. A přesto všechny velké klinické studie nadále takové pacienty vylučují.

IMUNOTERAPIE Imunoterapie rakoviny spočívá na předpokladu, že nádory mohou být rozpoznány spíše jako cizí než jako „vlastní“ a mohou být účinně napadeny aktivovaným imunitním systémem. Předpokládá se, že účinná imunitní odpověď v tomto prostředí závisí na imunitním dohledu nad nádorovými antigeny exprimovanými na rakovinných buňkách, což nakonec vede k adaptivní imunitní reakci a smrti rakovinných buněk. To funguje tak, že zabraňuje vzniku nádorů, když vznikají, a/nebo způsobuje zmenšení nádoru tam, kde je přítomen. Mezitím může progrese nádoru záviset na získání vlastností, které umožňují rakovinným buňkám vyhýbat se imunitnímu dohledu a účinné imunitní reakci. K tomuto úniku může dojít využitím kteréhokoli z kontrolních bodů, které řídí regulační imunitní odpověď, včetně zobrazení antigenů a kontroly kostimulačních drah, které ovlivňují proliferaci buněk zapojených do imunity. Současné snahy o imunoterapii se pokoušejí prolomit zjevnou toleranci imunitního systému k nádorovým buňkám a antigenům buď zavedením rakovinných antigenů terapeutickou vakcinací nebo modulací regulačních kontrolních bodů imunitního systému – buď přímo stimulací imunitních buněk protilátkami namířenými proti receptorům na T a B buňky nebo nepřímo cytokinovou manipulací. Stimulace T-buněk je komplexní proces zahrnující integraci četných pozitivních i negativních kostimulačních signálů vedle rozpoznávání antigenu receptorem T-buněk (TCR). Společně tyto signály řídí rovnováhu mezi aktivací T-buněk a tolerancí k antigenům.

NIVOLUMAB Nivolumab je plně lidská monoklonální protilátka namířená proti negativnímu imunoregulačnímu lidskému buněčnému povrchovému receptoru PD-1 (programovaná smrt-1 nebo programovaná buněčná smrt-1/PCD-1) s imunopotenciační aktivitou. Účinnost a bezpečnost nivolumabu se zkoumá ve 3 probíhajících studiích fáze 3 s melanomem u dříve léčených nebo dosud neléčených pacientů.

IPILIMUMAB Ve studii zkoumající bezpečnost a aktivitu ipilimumabu specificky u pacientů s mozkovými metastázami byla prokázána aktivita ipilimumabu u některých pacientů s pokročilým melanomem a mozkovými metastázami, zejména pokud jsou metastázy malé a asymptomatické a u pacientů, kteří nepotřebují léčbu kortikosteroidy . Droga navíc neměla u této populace žádné neočekávané toxické účinky.

NIVOLUMAB KOMBINOVANÝ S IPILIMUMABEM Předklinické a předběžné klinické důkazy naznačují synergii mezi nivolumabem a ipilimumabem. Zatímco PD-1 a CTLA-4 jsou obě koinhibiční molekuly, důkazy naznačují, že používají odlišné mechanismy k omezení aktivace T buněk. Předběžné klinické důkazy prokázaly vyšší frekvenci pacientů s podstatným snížením nádorové zátěže při kombinaci nivolumabu a ipilimumabu. Zlepšené celkové přežití spojené s podstatným snížením nádorové zátěže bylo zaznamenáno u imunoterapie. Zlepšené celkové přežití bylo například zaznamenáno u pacientů s metastatickým melanomem, kteří získali kompletní odpověď na IL-2. Pokud je toto pozorování aplikovatelné také na léčbu nivolumabem v kombinaci s ipilimumabem, pak by také mohl existovat potenciál pro velké zlepšení celkového přežití ve srovnání s ipilimumabem.

NÁVRH STUDIE Zpočátku bude tato studie získávat pacienty s metastázami melanomu v mozku, kteří předtím nedostali žádnou lokální léčbu svého intrakraniálního metastatického onemocnění a kteří jsou asymptomatičtí (Kohorta 1) a současně pacienti, kteří byli dříve léčeni pro své mozkové metastázy, mají příznaky nebo mají souběžné leptomeningeální onemocnění (Kohorta 2).

Kombinovaná léčba nivolumabem a ipilimumabem je v současné době zkoumána ve studii fáze III u dosud neléčeného metastatického melanomu (NCT01844505). Tato studie však vylučuje pacienty s aktivními mozkovými metastázami. Tato současná studie proto zahrne třetí skupinu pacientů s mozkovými metastázami, kteří dosud nebyli léčeni pro své metastatické onemocnění a kteří jsou asymptomatičtí při podávání kombinovaného nivolumabu a ipilimumabu (Kohorta 3).

Nábor do kohorty 3 bude zahájen, jakmile prvních 6 pacientů z kohorty 1 dostane alespoň 3 dávky studijní léčby (ekvivalent 6 týdnů) a bude mít uspokojivý záznam nežádoucích příhod. Za uspokojivý záznam se považuje situace, kdy se u ≤ 2 pacientů vyskytly neurologické nežádoucí účinky související s nivolumabem 3. nebo vyššího stupně CTCAE. Pokud po tomto posouzení bezpečnosti nebudou zjištěny žádné bezpečnostní signály, budou pacienti nadále přijímáni do této kohorty, aby byla umožněna kompletní skupina 30 pacientů. Aby se minimalizovalo zkreslení, bude alokace léčby do kohorty 3 a zbytku kohorty 1 přiřazena nestejným poměrem randomizace, aby se dosáhlo celkové rovnováhy 30 pacientů užívajících nivolumab 3 mg/kg (včetně 6 pacientů z kohorty 1) a 30 pacientů užívajících kombinovaná léčba. Randomizace do zbývající kohorty 1 a celé kohorty 3 bude stratifikována podle zúčastněných míst, aby se minimalizovaly potenciální rozdíly mezi pacienty, kteří se dostaví na různá místa, nebo kvůli rozdílům mezi samotnými místy.

POKRAČOVÁNÍ LÉČBY U VYBRANÝCH PŘÍPADŮ PROGRESIVNÍHO ONEMOCNĚNÍ Hromadící se klinické důkazy naznačují, že u některých pacientů léčených látkami stimulujícími imunitní systém se může rozvinout progrese onemocnění (podle konvenčních kritérií odpovědi) dříve, než se projeví klinické objektivní odpovědi a/nebo stabilní onemocnění. zesílený zánět v nádorech by mohl vést ke zvětšení velikosti nádoru, které by se jevilo jako zvětšené indexové léze a jako nově viditelné malé neindexové léze. V průběhu času se pak mohou maligní i zánětlivé části hmoty zmenšit, což vede ke zjevným známkám klinického zlepšení. Alternativně může u některých jedinců kinetika růstu nádoru zpočátku předstihnout protinádorovou imunitní aktivitu. Po dostatečném čase bude protinádorová aktivita dominovat a stane se klinicky zjevnou. Proto bude pacientům umožněno pokračovat v léčbě ve studii po počáteční progresi definované zkoušejícím podle RECIST 1.1, pokud bude posouzeno, že mají klinický přínos a snášejí studované léčivo.

Aplikace tradičních kritérií RECIST u pacientů léčených imunoterapií může vést k předčasnému ukončení léčby u pacienta, který bude případně reagovat na léčbu nebo bude mít prodlouženou stabilizaci onemocnění. U extrakraniálních lézí může dojít k progresi onemocnění, zatímco u pacientů může pokračovat stabilizace onemocnění nebo odpověď na jejich intrakraniální melanomové onemocnění a naopak.

INTRAKRANIÁLNÍ ODPOVĚĎ POMOCÍ FET-PET FET PET (18F-fluor-ethyl-tyrosin [FET]) bude použit jako samostatná a nezávislá modalita k MRI skenům mozku k posouzení metabolické odpovědi mozkových metastáz na imunitní terapii. FET PET byl rozsáhle hodnocen u lidí. FET-PET se ukázal jako cenný při léčbě mozkových nádorů. Není známo, jaký je účinek lymfocytární infiltrace, ke které dochází při imunoterapii, na MRI mozku, takže je důležité mít samostatný způsob předvídání přínosu a hodnocení odpovědi. FET-PET demonstruje změnu buněčné proliferace (změna SUV [standardizovaná hodnota vychytávání] oproti výchozí hodnotě).

FET-PET bude použit k posouzení ke stanovení odpovědi na studijní léčbu. Nálezy FET PET budou porovnány s konvenčním zobrazováním. Touto modalitou budou hodnoceny pouze kohorty 1 a 3.

KREV A TKÁŇOVÉ BIOMARKERY Krev bude odebírána za účelem vyšetření sérových chemokinů, cytokinů, zánětlivých markerů, podskupin lymfocytů a T buněk a myeloidních supresorových buněk (MDSC) pro posouzení korelace s odpovědí nebo progresí onemocnění. U pacientů s dostatkem archivní melanomové tkáně z metastatických lokalit bude také měřena výchozí hladina nádoru PD-L1, imunitní markery a genetika odpovědi a rezistence.

Pokud je k dispozici, nádorová tkáň po progresi onemocnění bude také testována na imunitní a genetické markery. Dřívější práce naznačily, že tyto biomarkery mohou být prediktivní pro osoby reagující na studovanou léčbu. Ve studii fáze 1 s 90 pacienty, kteří dostávali nivolumab v různých hladinách dávek, byly vysoké NY-ESO-1 a MART-1 specifické CD8+ T buňky před léčbou spojeny s progresí onemocnění. V týdnu 12 byly zvýšené T regulační buňky periferní krve a snížené antigen-specifické T buňky spojeny s progresí. Barvení nádoru PD-L1 bylo spojeno s odpověďmi na nivolumab, ale negativní barvení nevyloučilo odpověď.