Colaboração cerebral anti-PD 1 para pacientes com metástases cerebrais de melanoma (ABC)

ANTECEDENTES As metástases cerebrais são uma complicação comum e grave do melanoma metastático. Até 50% dos pacientes desenvolvem metástases cerebrais durante o curso de sua doença, e aproximadamente 20% dos pacientes as apresentam na primeira apresentação com doença metastática. O prognóstico para pacientes com melanoma com metástase cerebral geralmente é muito ruim, com uma sobrevida global mediana variando de 2,8 a 4 meses e uma grande proporção de até 95% desses pacientes acabará morrendo como resultado direto de suas metástases cerebrais. O prognóstico de pacientes com metástases cerebrais de melanoma não mudou entre 1986 e 2007. A taxa de sobrevivência de cinco anos é de 15% para a doença em estágio avançado.

OPÇÕES DE TRATAMENTO LOCAL Existem 3 modalidades de tratamento usadas para o tratamento local de metástases cerebrais: cirurgia, radiocirurgia estereotáxica (SRS) e radioterapia cerebral total (WBRT). A cirurgia e a SRS são direcionadas apenas para o volume do tumor, enquanto o WBRT administra radioterapia de dose baixa para todo o cérebro, incluindo áreas sem tumor evidente. A cirurgia não é limitada pelo tamanho do tumor; no entanto, depende da lesão ser cirurgicamente acessível. Em pacientes adequadamente selecionados (lesões >3 cm e sintomas mínimos), a SRS é considerada equivalente à ressecção cirúrgica; no entanto, isso foi abordado em apenas 1 estudo controlado randomizado que foi interrompido precocemente devido ao acúmulo insuficiente. Nenhuma diferença estatisticamente significativa foi encontrada na sobrevida ou no controle local do tumor. Em tumores sólidos, o WBRT continua sendo a modalidade de tratamento de escolha naqueles em que a cirurgia ou a SRS são contraindicadas devido ao tamanho, número ou localização do tumor. O papel do WBRT é aliviar os sintomas porque, apesar das taxas de resposta de 60%, a sobrevida média é inferior a 5 meses.

OPÇÕES DE TERAPIA SISTÊMICA A quimioterapia sistêmica mostrou pouco benefício no tratamento do melanoma metastático, incluindo aqueles com metástases cerebrais. Geralmente é reservado para aqueles que têm progressão do sistema nervoso central (SNC) apesar da cirurgia e/ou radioterapia, ou naqueles pacientes com doença extracraniana sintomática ou de progressão rápida. A taxa de resposta no cérebro para os agentes quimioterápicos mais ativos temozolomida e fotemustina é

O ipilimumabe foi o primeiro tratamento sistêmico comprovado a prolongar a sobrevida em pacientes com melanoma metastático e tem atividade na progressão de metástases cerebrais em pacientes que não estão tomando corticosteroides para sintomas neurológicos.

Dabrafenibe e vemurafenibe são potentes inibidores seletivos de BRAF que comprovadamente aumentam a sobrevida em pacientes com melanoma metastático V600 BRAF e têm atividade em metástases cerebrais. Embora haja uma atividade comprovada sem precedentes do inibidor de BRAF dabrafenibe em um grande ensaio clínico de pacientes com metástases cerebrais mutantes V600 BRAF não tratadas, isso representa apenas 40% da população de melanoma metastático, e as respostas raramente são duradouras. As metástases cerebrais continuam sendo um grande problema clínico e uma necessidade médica não atendida para pacientes com melanoma metastático de tipo selvagem e mutante BRAF. E, no entanto, todos os principais ensaios clínicos continuam a excluir esses pacientes.

IMUNOTERAPIA A imunoterapia contra o câncer baseia-se na premissa de que os tumores podem ser reconhecidos como estranhos e não como "próprios" e podem ser efetivamente atacados por um sistema imunológico ativado. Acredita-se que uma resposta imune eficaz nesse cenário dependa da vigilância imunológica de antígenos tumorais expressos em células cancerígenas que, em última análise, resultam em uma resposta imune adaptativa e na morte das células cancerígenas. Isso funciona abortando o surgimento de tumores à medida que surgem e/ou causando o encolhimento do tumor onde está presente. Enquanto isso, a progressão do tumor pode depender da aquisição de características que permitem que as células cancerígenas evitem a vigilância imunológica e uma resposta imune eficaz. Essa evasão pode ocorrer explorando qualquer um dos pontos de verificação que controlam a resposta imune regulatória, incluindo a exibição de antígenos e o controle de vias coestimulatórias que afetam a proliferação de células envolvidas na imunidade. Os esforços atuais de imunoterapia tentam quebrar a aparente tolerância do sistema imunológico a células tumorais e antígenos, seja pela introdução de antígenos de câncer por vacinação terapêutica ou pela modulação de pontos de controle reguladores do sistema imunológico - diretamente pela estimulação de células imunes por anticorpos direcionados a receptores em T e células B ou indiretamente por manipulação de citocinas. A estimulação de células T é um processo complexo que envolve a integração de numerosos sinais coestimulatórios positivos, bem como negativos, além do reconhecimento do antígeno pelo receptor de células T (TCR). Coletivamente, esses sinais governam o equilíbrio entre a ativação das células T e a tolerância aos antígenos.

NIVOLUMAB Nivolumab é um anticorpo monoclonal totalmente humano direcionado contra o receptor imunorregulador negativo da superfície celular humana PD-1 (morte programada-1 ou morte celular programada-1/PCD-1) com atividade de imunopotenciação. A eficácia e a segurança do nivolumab estão a ser exploradas em 3 ensaios de fase 3 de melanoma em curso em doentes previamente tratados ou virgens de tratamento.

IPILIMUMAB Em um estudo que investigou a segurança e a atividade do ipilimumab especificamente em pacientes com metástases cerebrais, o ipilimumab demonstrou ter atividade em alguns pacientes com melanoma avançado e metástases cerebrais, particularmente quando as metástases são pequenas e assintomáticas e em pacientes que não precisam de tratamento com corticosteroides . Além disso, a droga não teve efeitos tóxicos inesperados nessa população.

NIVOLUMAB COMBINADO COM IPILIMUMAB As evidências clínicas pré-clínicas e preliminares sugerem uma sinergia entre nivolumab e ipilimumab. Embora PD-1 e CTLA-4 sejam moléculas co-inibitórias, as evidências sugerem que elas usam mecanismos distintos para limitar a ativação de células T. A evidência clínica preliminar demonstrou uma maior frequência de pacientes com redução substancial da carga tumoral para a combinação de nivolumab e ipilimumab. A sobrevida global melhorada associada à redução substancial da carga tumoral foi observada com imunoterapias. Por exemplo, a sobrevida global melhorada foi observada em pacientes com melanoma metastático obtendo uma resposta completa a IL-2. Se esta observação também for aplicável ao tratamento com nivolumab combinado com ipilimumab, também pode haver potencial para grandes melhorias na sobrevida global em comparação com ipilimumab.

DESENHO DO ESTUDO Inicialmente, este estudo recrutará pacientes com metástases cerebrais de melanoma que não receberam tratamento local prévio para sua doença metastática intracraniana e que são assintomáticos (Coorte 1) e, paralelamente, pacientes que foram tratados anteriormente para suas metástases cerebrais, apresentam sintomas , ou têm doença leptomeníngea concomitante (Coorte 2).

A terapia combinada com nivolumab e ipilimumab está atualmente sob investigação em um estudo de fase III em melanoma metastático não tratado anteriormente (NCT01844505). Esse estudo, no entanto, exclui os pacientes com metástases cerebrais ativas. Este estudo atual, portanto, inscreverá um terceiro grupo de pacientes com metástases cerebrais que não receberam tratamento prévio para sua doença metastática e que são assintomáticos para receber nivolumabe e ipilimumabe combinados (Coorte 3).

O recrutamento para a coorte 3 começará assim que os primeiros 6 pacientes da coorte 1 tiverem recebido pelo menos 3 doses do tratamento do estudo (equivalente a 6 semanas) e tiverem um registro satisfatório de eventos adversos. Um registro satisfatório é considerado quando ≤ 2 pacientes apresentam eventos adversos neurológicos CTCAE grau 3 ou acima relacionados ao nivolumab. Após esta avaliação de segurança, se nenhum sinal de segurança for detectado, os pacientes continuarão a ser recrutados para esta coorte para permitir um grupo completo de 30 pacientes. Para minimizar o viés, a alocação do tratamento para a coorte 3 e o restante da coorte 1 será atribuída por razão de randomização desigual para atingir um equilíbrio geral de 30 pacientes recebendo nivolumabe 3 mg/kg (incluindo os 6 pacientes da coorte 1) e 30 pacientes recebendo o tratamento combinado. A randomização para a coorte 1 restante e toda a coorte 3 será estratificada por local participante para minimizar possíveis diferenças entre pacientes que se apresentam em locais diferentes ou devido a diferenças entre os próprios locais.

TRATAMENTO CONTINUADO EM CASOS SELECIONADOS DE DOENÇA PROGRESSIVA Evidências clínicas acumuladas indicam que alguns pacientes tratados com agentes estimulantes do sistema imunológico podem desenvolver progressão da doença (por critérios de resposta convencionais) antes de demonstrar respostas clínicas objetivas e/ou doença estável. o aumento da inflamação dentro dos tumores pode levar a um aumento no tamanho do tumor, que apareceria como lesões de índice aumentadas e como pequenas lesões não de índice recém-visíveis. Com o tempo, as porções malignas e inflamatórias da massa podem diminuir, levando a sinais evidentes de melhora clínica. Alternativamente, em alguns indivíduos, a cinética do crescimento do tumor pode inicialmente ultrapassar a atividade imune antitumoral. Com tempo suficiente, a atividade antitumoral dominará e se tornará clinicamente aparente. Portanto, os pacientes poderão continuar o tratamento do estudo após a progressão inicial definida pelo RECIST 1.1 avaliada pelo investigador, se for avaliado que eles estão obtendo benefício clínico e tolerando o medicamento do estudo.

A aplicação dos critérios RECIST tradicionais em pacientes tratados com imunoterapia pode levar à descontinuação prematura do tratamento em um paciente que eventualmente responderá ao tratamento ou terá estabilização prolongada da doença. A progressão da doença pode ocorrer em lesões extracranianas enquanto os pacientes podem continuar a ter estabilização da doença ou resposta de sua doença de melanoma intracraniano e vice-versa.

RESPOSTA INTRACRANIANA USANDO FET-PET FET PET (18F-fluoro-etil-tirosina [FET]) será usada como uma modalidade separada e independente para ressonância magnética cerebral para avaliar a resposta metabólica das metástases cerebrais à imunoterapia. FET PET foi extensivamente avaliado em humanos. O FET-PET demonstrou ser valioso no tratamento de tumores cerebrais. Não se sabe qual é o efeito da infiltração linfocítica que ocorre com a terapia imunológica no cérebro da ressonância magnética, por isso é importante ter uma modalidade separada para prever o benefício e avaliar a resposta. FET-PET demonstra a alteração na proliferação celular (alteração no SUV [valor de absorção padronizado] da linha de base).

FET-PET será usado para avaliar para determinar a resposta ao tratamento do estudo. Os achados FET PET serão comparados com imagens convencionais. Somente as coortes 1 e 3 serão avaliadas com esta modalidade.

BIOMARCADORES DE SANGUE E TECIDOS O sangue será coletado para examinar quimiocinas séricas, citocinas, marcadores inflamatórios, subconjuntos de linfócitos e células T e células supressoras derivadas de mieloides (MDSC) para avaliar a correlação com a resposta ou progressão da doença. Em pacientes com tecido de melanoma de arquivo suficiente de locais metastáticos, um nível de PD-L1 do tumor de linha de base, marcadores imunológicos e genética de resposta e resistência também serão medidos.

Se disponível, o tecido tumoral após a progressão da doença também será testado para marcadores imunológicos e genéticos. Trabalhos iniciais indicaram que esses biomarcadores podem ser preditivos de respondedores ao tratamento do estudo. Em um estudo de fase 1 com 90 pacientes recebendo nivolumabe em diferentes níveis de dosagem, altas células T CD8+ específicas de NY-ESO-1 e MART-1 pré-tratamento foram associadas à progressão da doença. Na semana 12, o aumento das células T reguladoras do sangue periférico e a diminuição das células T específicas do antígeno foram associados à progressão. A coloração do tumor PD-L1 foi associada a respostas ao nivolumab, mas a coloração negativa não descartou uma resposta.