再発または難治性骨髄性悪性腫瘍または未治療の急性骨髄性白血病患者の治療におけるAZD1775とベリノスタットの第I相試験

包含基準:

• 患者は、組織学的または細胞学的に確認された次のいずれかを持っている必要があります。

  • 急性骨髄性白血病（AML）[非急性前骨髄球性白血病（APL）AML]

    • 以前に治療した場合:

      • -少なくとも1つの以前の治療ラインに対して再発または難治性のAML

    • 以前に未治療の場合、次のすべてを満たす必要があります。

      • >= 60 歳
      • 二次または治療関連のAML
      • 好ましい細胞遺伝学的および/または分子的特徴を持たない、例えば、コア結合因子異常、FLT3 Internal Tandem Duplication (FLT3-ITD) 陰性/NPM1 変異、両アレル CCAAT/エンハンサー結合タンパク質アルファ (CEBPA) 変異、FLT3-ITD なし

  • 慢性骨髄性白血病急性転化（CML-BC）

    • -少なくとも1つのBcr-Abl-TKIを含むレジメンに再発または難治性

  • 骨髄異形成症候群（MDS）は、次のすべてを満たす必要があります。

    • 高リスクMDS [独自の国際予後スコアリングシステム（IPSS）による中間-2または高リスク]
    • -低メチル化剤（デオキシリボ核酸[DNA]メチルトランスフェラーゼ阻害剤）を含む少なくとも1つの以前の治療ラインに対して再発、難治性、または不耐性
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 2 (カルノフスキー >= 50%)
• 総ビリルビン = < 1.5 × 検査室の正常上限 (ULN) (溶血によるものを除く)
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）=<2.5×検査室のULN
• -検査室の正常範囲内のクレアチニンまたはクレアチニンクリアランス> = 60 mL /分/ 1.73 m^2 (推定糸球体濾過率 [eGFR]) 検査室の ULN を超えるクレアチニン レベルを持つ患者の場合

• ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染者は、以下を含む他の適格基準を満たしている場合に適格です。

  • 後天性免疫不全症候群 (AIDS) を定義する状態で、クラスター オブ ディファレンシエーション (CD)4+ 細胞最下点 < 200/mm^3 以外はない
  • 前白血病 CD4+ 細胞数 >= 250/mm^3
  • -抗レトロウイルス療法レジメンを順守する意思があり、重複する毒性が最小限であり、この研究の実験的薬剤とのPK相互作用;ジドブジンおよびリトナビルを含まないレジメン、および薬理学的ブースターを含む 3-drugs-in-1 ピルのレジメンは許可されません。推奨されるレジメンは、テノホビルおよびエムトリシタビンと組み合わせたインテグラーゼ阻害剤です
• -出産の可能性のある女性と男性は、研究参加前、研究参加期間中、およびAZD1775およびベリノスタット投与の完了後4か月間、適切な避妊（ホルモンまたはバリア避妊法;禁欲）を使用することに同意する必要があります
• 薬を飲み込む能力
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲

除外基準:

• -白血球うっ滞または播種性血管内凝固障害の証拠を示す臨床像
• -研究療法の開始前3週間以内の他の治験薬
• -進行中の毒性> =以前の治療からのグレード2
• 急性前骨髄球性白血病（APL、M3）
• 活動性中枢神経系（CNS）白血病
• -AZD1775またはベリノスタットと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の履歴
• -研究療法の開始前の過去3か月以内の幹細胞移植
• 大規模な外科的処置 = < 研究治療開始の 28 日前または軽微な外科的処置 = < 研究治療開始の 7 日前;血管アクセス装置の留置後、待機は不要
• コントロールされていない感染

• 妊娠中または授乳中; -出産の可能性のある女性は、試験治療開始前の7日以内に血清妊娠検査が陰性でなければなりません

  • 注: 妊娠中の女性はこの研究から除外されます。母親がAZD1775 /ベリノスタットで治療されている場合、母乳育児を中止する必要があります
• -循環芽球数>= 50,000 / uLの登録前の週以内
• -治癒の可能性がある同種造血幹細胞移植の現在の立候補（断らない限り）

• -補正QT（QTc）間隔> = 450ミリ秒（つまり、グレード1以上） 研究治療の開始前の心電図（ECG）

  • スクリーニング ECG のベースライン QTc が >= 450 ms (すなわち、グレード 1 以上) の場合:

    • カリウムとマグネシウムの血清レベルをチェックする
    • 特定された低カリウム血症および/または低マグネシウム血症を修正し、心電図を繰り返してQTc間隔を確認します
  • ベースラインの心拍数 (HR) が 60 bpm 未満または 100 bpm を超える患者の場合、心臓専門医による QT 間隔の手動測定が必要であり、その手動測定にフリデリシア補正を適用して、適格性を考慮して QTc を決定します。
  • 注: HR 60-100 bpm の患者の場合、QTc 間隔の手動測定とフリデリシア計算の使用は必要ありません。

• torsades de pointesおよび心臓突然死のリスクに関連する以下のいずれか：

  • 持続性心室頻拍 (VT)、心室細動 (VF)、torsades de pointes、または蘇生心停止の病歴 (現在植込み型除細動器で対処されていない場合)
  • -不整脈を予防または制御するための抗不整脈剤による併用治療;心房細動のレートコントロールに使用される薬剤は、潜在的な薬物相互作用のために禁止されていない限り、許可されています
  • -既知の先天性QT延長症候群
  • 第2度房室（AV）ブロックII型、第3度房室ブロック、または心室拍数が50 bpm未満または120 bpmを超える
• -不安定狭心症、心筋梗塞、またはニューヨーク心臓協会（NYHA）のクラスIII / IVのうっ血性心不全 研究登録前の30日以内

• 以下のいずれかによる進行中または計画中の治療：

  • アトルバスタチン

  • シトクロム P450 ファミリー 3、サブファミリー A、ポリペプチド 4 (CYP3A4) の強力な阻害剤または誘導剤。登録/インフォームドコンセント手順の一環として、患者は他のエージェントとの相互作用のリスク、および新しい薬を処方する必要がある場合、または患者が新しい市販薬を検討している場合の対処方法についてカウンセリングを受けます。ハーブ製品

    • -これらの薬剤のいずれかが使用されている場合、患者は研究治療を開始する前に> = 2週間それらを中止する必要があります
• 既知の UGT1A 多型、ヘテロ接合体またはホモ接合体
• -ベリノスタットまたはAZD1775による以前の治療歴
• 薬物不耐症または薬物吸収不良の素因となる可能性のある活発な胃腸 (GI) 状態
• -がん治療のための他の治療法を受けている（前立腺がんに対するゴナドトロピン放出ホルモン[GnRH]アゴニストを除く）;注: 研究治療の開始前と研究治療の最初の 5 日間は、ヒドロキシ尿素が許可されます。
• -登録から3年以内の別の悪性腫瘍の診断または治療。 ただし、皮膚の基底細胞がんまたは扁平上皮がんの完全切除、 in situ 悪性腫瘍、または根治療法後の低リスク前立腺がんを除く
• -治験責任医師の意見では、患者のリスクを高める可能性がある、研究への患者の参加を妨げる、または研究結果の評価を妨げる可能性のある医学的、心理的、または社会的状態