Phase-I-Studie mit AZD1775 und Belinostat bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierten oder refraktären myeloischen Malignomen oder unbehandelter akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen histologisch oder zytologisch bestätigt eines der folgenden Merkmale aufweisen:

  • Akute myeloische Leukämie (AML) [nicht akute Promyelozytenleukämie (APL) AML]

    • Falls bereits behandelt:

      • AML, die rezidiviert oder gegenüber mindestens einer früheren Therapielinie refraktär ist

    • Wenn zuvor unbehandelt, müssen alle folgenden Bedingungen erfüllt sein:

      • >= 60 Jahre alt
      • Sekundäre oder therapiebedingte AML
      • Weist KEINE günstigen zytogenetischen und/oder molekularen Merkmale auf, z. B. Anomalien des Core-Binding-Faktors, FLT3 Internal Tandem Duplication (FLT3-ITD) negativ/NPM1-mutiert, biallelische CCAAT/enhancer-binding protein alpha (CEBPA)-Mutation ohne FLT3-ITD

  • Chronische myeloische Leukämie-Blastenkrise (CML-BC)

    • Rezidiviert oder refraktär gegenüber mindestens einem Bcr-Abl-TKI-haltigen Regime

  • Myelodysplastisches Syndrom (MDS), muss alle folgenden Kriterien erfüllen:

    • MDS mit höherem Risiko [mittleres Risiko 2 oder hohes Risiko nach dem ursprünglichen International Prognostic Scoring System (IPSS)]
    • Rückfall, refraktär oder intolerant gegenüber mindestens einer früheren Therapielinie, die hypomethylierende Wirkstoffe (Desoxyribonukleinsäure [DNA]-Methyltransferase-Inhibitoren) enthält
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Labor, es sei denn, es resultiert aus einer Hämolyse
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 × ULN für das Labor
• Kreatinin innerhalb der normalen Laborgrenzen ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR]) für Patienten mit Kreatininwerten über dem ULN für das Labor

• Mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV) infizierte Personen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie andere Zulassungskriterien erfüllen, einschließlich der folgenden:

  • Keine frühere Erkrankung, die das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS) definiert, außer dem Cluster of Differentiation (CD)4+-Zellen-Nadir < 200/mm^3
  • CD4+-Zellzahl vor Leukämie >= 250/mm^3
  • Bereit, sich an ein antiretrovirales Therapieschema mit minimaler überlappender Toxizität und PK-Wechselwirkungen mit den experimentellen Wirkstoffen in dieser Studie zu halten; keine Zidovudin- und keine Ritonavir-haltigen Regime und keine 3-Medikamente-in-1-Pillen-Regime mit pharmakologischen Auffrischungsimpfungen sind erlaubt; Empfohlene Behandlungsschemata sind Integrase-Inhibitoren in Kombination mit Tenofovir und Emtricitabin
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung von AZD1775 und Belinostat eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden
• Fähigkeit, Medikamente zu schlucken
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Klinisches Bild, das auf eine Leukostase oder Hinweise auf eine disseminierte intravaskuläre Koagulopathie hinweist
• Anderes Prüfpräparat innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studientherapie
• Andauernde Toxizitäten >= Grad 2 durch vorherige Therapie
• Akute Promyelozytenleukämie (APL, M3)
• Aktive Leukämie des Zentralnervensystems (ZNS).
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie AZD1775 oder Belinostat zurückzuführen sind
• Stammzelltransplantation innerhalb der letzten 3 Monate vor Beginn der Studientherapie
• Größere chirurgische Eingriffe = < 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung oder kleinere chirurgische Eingriffe = < 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung; kein Warten nach Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts erforderlich
• Unkontrollierte Infektion

• Schwanger oder stillend; Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studientherapie ein negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt werden

  • Hinweis: Schwangere sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit AZD1775/Belinostat behandelt wird
• Zirkulierende Explosionszahl >= 50.000/uL innerhalb der Woche vor der Aufnahme
• Aktuelle Kandidatur für eine potenziell kurative allogene Stammzelltransplantation, sofern nicht abgelehnt

• Korrigiertes QT (QTc)-Intervall >= 450 ms (d. h. Grad 1 oder höher) im Elektrokardiogramm (EKG) vor Beginn der Studienbehandlung

  • Wenn die Ausgangs-QTc im Screening-EKG >= 450 ms beträgt (d. h. Grad 1 oder höher):

    • Überprüfen Sie den Serumspiegel von Kalium und Magnesium
    • Korrigieren Sie jede festgestellte Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie und wiederholen Sie das EKG, um das QTc-Intervall zu bestätigen
  • Bei Patienten mit einer Baseline-Herzfrequenz (HR) < 60 Schlägen pro Minute (bpm) oder > 100 bpm ist eine manuelle Messung des QT-Intervalls durch einen Kardiologen erforderlich, wobei die Fridericia-Korrektur auf diese manuelle Messung angewendet wird, um die QTc für die Eignungsprüfung zu bestimmen
  • Hinweis: Bei Patienten mit einer Herzfrequenz von 60–100 bpm ist eine manuelle Messung des QTc-Intervalls und die Verwendung der Fridericia-Berechnung NICHT erforderlich

• Einer der folgenden Punkte im Zusammenhang mit dem Risiko von Torsades de Pointes und plötzlichem Herztod:

  • Vorgeschichte von anhaltender ventrikulärer Tachykardie (VT), Kammerflimmern (VF), Torsades de Pointes oder wiederbelebtem Herzstillstand, sofern nicht derzeit mit einem implantierten Herzdefibrillator behandelt
  • Gleichzeitige Behandlung mit einem Antiarrhythmikum zur Vorbeugung oder Kontrolle von Arrhythmie; Mittel zur Frequenzkontrolle von Vorhofflimmern sind erlaubt, sofern sie nicht aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen verboten sind
  • Bekanntes angeborenes Long-QT-Syndrom
  • AV-Block zweiten Grades Typ II, AV-Block dritten Grades oder ventrikuläre Frequenz < 50 bpm oder > 120 bpm
• Instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse III/IV der New York Heart Association (NYHA) innerhalb von 30 Tagen vor Studieneinschluss

• Laufende oder geplante Behandlung mit einem der folgenden:

  • Atorvastatin

  • Starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4); Im Rahmen des Verfahrens zur Einschreibung/Einwilligung nach Aufklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Betracht zieht pflanzliches Produkt

    • Wenn eines dieser Arzneimittel angewendet wurde, müssen die Patienten vor Beginn der Studienbehandlung für >= 2 Wochen abgesetzt werden
• Jeder bekannte UGT1A-Polymorphismus, heterozygot oder homozygot
• Anamnese einer Vortherapie mit Belinostat oder AZD1775
• Aktive Magen-Darm-Erkrankungen, die für eine Arzneimittelunverträglichkeit oder eine schlechte Arzneimittelabsorption prädisponieren könnten
• Erhalten anderer Therapien zur Krebsbehandlung (mit Ausnahme von Gonadotropin-Releasing-Hormon [GnRH]-Agonisten für Prostatakrebs); Hinweis: Hydroxyharnstoff ist vor Beginn der Studienbehandlung und während der ersten 5 Tage der Studienbehandlung erlaubt
• Diagnose oder Behandlung eines anderen Malignoms innerhalb von 3 Jahren nach Einschreibung, mit Ausnahme einer vollständigen Resektion eines Basalzellkarzinoms oder Plattenepithelkarzinoms der Haut, eines In-situ-Malignoms oder eines Prostatakrebses mit geringem Risiko nach einer kurativen Therapie
• Medizinischer, psychologischer oder sozialer Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko des Patienten erhöhen, die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen oder die Auswertung der Studienergebnisse verhindern kann