Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Fase I forsøg med AZD1775 og Belinostat til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær myeloid malignitet eller ubehandlet akut myeloid leukæmi

29. januar 2026 opdateret af: National Cancer Institute (NCI)

Et fase 1-studie af AZD1775 i kombination med Belinostat i recidiverende og refraktær myeloid malignitet og udvalgte ubehandlede patienter med akut myeloid leukæmi

Dette fase I-forsøg studerer bivirkninger og bedste dosis af WEE1-hæmmer AZD1775 og belinostat, når de gives sammen til behandling af patienter med myeloid malignitet, der er vendt tilbage efter en periode med bedring eller ikke har reageret på tidligere behandling, eller patienter med ubehandlet akut myeloid leukæmi. WEE1-hæmmeren AZD1775 og belinostat kan stoppe væksten af ​​kræftceller ved at blokere nogle af de enzymer, der er nødvendige for cellevækst.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

PRIMÆRE MÅL:

I. At identificere den maksimalt tolererede dosis (MTD)/anbefalet fase 2-dosis (RP2D) for et regime, der kombinerer WEE1-hæmmer AZD1775 (AZD1775) med belinostat hos patienter med refraktær/relapserende akut myeloid leukæmi (AML), kronisk myeloid kriseleukæmi i bla. (CML-BC), eller mellem-2 eller højrisiko myelodysplastisk syndrom (MDS), og udvalgte tidligere ubehandlede patienter med dårlig prognose med AML.

SEKUNDÆRE MÅL:

I. At beskrive toksiciteten af ​​denne kur. II. At observere og registrere antitumoraktivitet. III. Hvis der observeres responser, for at bestemme hvilken sammenhæng, hvis nogen, der eksisterer mellem sådanne responser og tumorprotein 53 (p53)/fms-relateret tyrosinkinase 3 (FLT3) mutationsstatus.

IV. For at beskrive farmakokinetiske (PK) interaktioner, hvis nogen, mellem AZD1775 og belinostat.

V. At teste gennemførligheden af ​​at udføre korrelative undersøgelser, der involverer leukæmi-blaster opnået forbehandling og 24 timer efter behandling for at bestemme, om hændelser forbundet med in vitro synergisme (f.eks. nedregulering af phosphoryleret [p]-Wee1 og p-checkpoint kinase 1 [Chk1]; dephosphorylering af cyclinafhængig kinase-lignende 1 [cdc2] ved både tyrosin [Tyr]15 og threonin [Thr]14; øget ekspression af gamma H2A histonfamilie, medlem X [H2A.X] og af p -histon H3 [HH3]) kan rekapituleres efter eksponering for AZD1775 og belinostat hos patienter.

OVERSIGT: Dette er en dosis-eskaleringsundersøgelse.

Patienter får belinostat intravenøst ​​(IV) over 30-90 minutter én gang dagligt (QD) på dag 1-5 og 8-12 og WEE1-hæmmer AZD1775 oralt (PO) QD på dag 1-5 og 8-12. Kurser gentages hver 21. dag i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Patienter, der opnår fuldstændig remission (CR), fuldstændig remission med ufuldstændig gendannelse af blodtal (CRi), cytogenetisk fuldstændig remission (CRc) eller molekylær fuldstændig remission (CRm), som ikke får stamcelletransplantation, må kun fortsætte behandlingen i 3- 4 yderligere kurser efter svar.

Efter afsluttet undersøgelsesbehandling følges alle patienter op i 30 dage, og responderende patienter følges op hver 2. måned i 1 år.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

20

Fase

  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Forenede Stater
    • Florida
      • Tampa, Florida, Forenede Stater, 33612
        • Moffitt Cancer Center
    • Virginia
      • Richmond, Virginia, Forenede Stater, 23298
        • VCU Massey Comprehensive Cancer Center

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

14 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Patienter skal have en af ​​følgende, histologisk eller cytologisk bekræftet:

    • Akut myeloid leukæmi (AML) [ikke-akut promyelocytisk leukæmi (APL) AML]

      • Hvis tidligere behandlet:

        • AML, der er recidiverende eller refraktær over for mindst én tidligere behandlingslinje

      • Hvis tidligere ubehandlet, skal opfylde alle følgende:

        • >= 60 år
        • Sekundær eller terapirelateret AML
        • Bærer IKKE gunstige cytogenetiske og/eller molekylære egenskaber, f.eks. kernebindingsfaktorabnormiteter, FLT3 Intern Tandem Duplication (FLT3-ITD) negativ/NPM1 muteret, biallelisk CCAAT/enhancer binding protein alfa (CEBPA) mutation uden FLT3-ITD

    • Kronisk myeloid leukæmi blast krise (CML-BC)

      • Tilbagefald eller refraktær over for mindst én Bcr-Abl-TKI-holdig behandling

    • Myelodysplastisk syndrom (MDS), skal opfylde alle følgende:

      • Højere risiko MDS [mellem-2 eller høj risiko ved det originale International Prognostic Scoring System (IPSS)]
      • Tilbagefaldende, refraktær eller intolerant over for mindst én tidligere behandlingslinje, der indeholder hypomethylerende midler (deoxyribonukleinsyre [DNA] methyltransferasehæmmere)
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 50 %)
  • Total bilirubin =< 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) for laboratoriet, medmindre det skyldes hæmolyse
  • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 × ULN for laboratoriet
  • Kreatinin inden for normale grænser for laboratoriet ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 (estimeret glomerulær filtrationshastighed [eGFR]) for patienter med kreatininniveauer over ULN for laboratoriet

  • Humant immundefektvirus (HIV)-inficerede personer er berettigede, hvis de opfylder andre berettigelseskriterier, herunder følgende:

    • Ingen forudgående erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-definerende tilstand udover cluster of differentiation (CD)4+ celler nadir < 200/mm^3
    • Præleukæmi CD4+ celletal >= 250/mm^3
    • Villig til at følge antiretroviral terapi med minimal overlappende toksicitet og PK-interaktioner med de eksperimentelle midler i denne undersøgelse; ingen zidovudin- og ingen ritonavir-holdige regimer og ingen 3-drugs-i-1 pille-regimer indeholdende farmakologiske boostere er tilladt; anbefalede regimer er integrasehæmmere kombineret med tenofovir og emtricitabin
  • Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af AZD1775 og indgivelse af belinostat
  • Evne til at sluge medicin
  • Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

  • Klinisk billede, der indikerer leukostase eller tegn på dissemineret intravaskulær koagulopati
  • Andet forsøgsmiddel inden for 3 uger før påbegyndelse af undersøgelsesterapi
  • Vedvarende toksicitet >= grad 2 fra tidligere behandling
  • Akut promyelocytisk leukæmi (APL, M3)
  • Aktiv leukæmi i centralnervesystemet (CNS).
  • Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som AZD1775 eller belinostat
  • Stamcelletransplantation inden for de foregående 3 måneder før påbegyndelse af studieterapi
  • Større kirurgiske indgreb =< 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller mindre kirurgiske indgreb =< 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; ingen ventetid påkrævet efter placering af en vaskulær adgangsanordning
  • Ukontrolleret infektion

  • Gravid eller ammende; kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest udført inden for 7 dage før starten af ​​studiebehandlingen

    • Bemærk: Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med AZD1775/belinostat
  • Cirkulerende eksplosionstal >= 50.000/uL inden for ugen forud for tilmelding
  • Nuværende kandidatur til en potentielt helbredende allogen stamcelletransplantation, medmindre den afvises

  • Korrigeret QT (QTc) interval >= 450 ms (dvs. grad 1 eller højere) på elektrokardiogram (EKG) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

    • Hvis baseline QTc på screenings-EKG er >= 450 ms (dvs. grad 1 eller højere):

      • Tjek serumniveauerne af kalium og magnesium
      • Ret eventuel identificeret hypokaliæmi og/eller hypomagnesæmi og gentag EKG for at bekræfte QTc-intervallet
    • For patienter med baseline puls (HR) < 60 slag pr. minut (bpm) eller > 100 bpm, er manuel måling af QT-interval af kardiolog påkrævet, med Fridericia-korrektion anvendt på den manuelle måling for at bestemme QTc for egnethedsovervejelse
    • Bemærk: For patienter med HR 60-100 bpm er manuel måling af QTc-interval og brug af Fridericia-beregning IKKE nødvendig

  • Enhver af følgende relateret til risiko for torsades de pointes og pludselig hjertedød:

    • Anamnese med vedvarende ventrikulær takykardi (VT), ventrikulær fibrillation (VF), torsades de pointes eller genoplivet hjertestop, medmindre det i øjeblikket behandles med en implanteret hjertedefibrillator
    • Samtidig behandling med et antiarytmisk middel for at forebygge eller kontrollere arytmi; midler anvendt til hastighedskontrol af atrieflimren er tilladt, forudsat at de ikke er forbudt på grund af potentielle lægemiddelinteraktioner
    • Kendt medfødt lang QT-syndrom
    • Anden grads atrioventrikulær (AV) blok type II, tredje grads AV blokering eller ventrikulær frekvens < 50 bpm eller > 120 bpm
  • Ustabil angina, myokardieinfarkt eller New York Heart Association (NYHA) klasse III/IV kongestiv hjerteinsufficiens inden for 30 dage før studieindskrivning

  • Igangværende eller planlagt behandling med et af følgende:

    • Atorvastatin

    • Stærke inhibitorer eller inducere af cytochrom P450 familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4); som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt

      • Hvis nogen af ​​disse midler er blevet brugt, skal patienterne være fri for dem i >= 2 uger, før undersøgelsesbehandlingen påbegyndes
  • Enhver kendt UGT1A polymorfi, heterozygot eller homozygot
  • Anamnese med tidligere behandling med belinostat eller AZD1775
  • Aktive gastrointestinale (GI) tilstande, der kan disponere for lægemiddelintolerance eller dårlig lægemiddelabsorption
  • Modtagelse af enhver anden terapi til cancerbehandling (med undtagelse af gonadotropin-frigivende hormon [GnRH]-agonister til prostatacancer); Bemærk: Hydroxyurinstof er tilladt før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling og i de første 5 dage af undersøgelsesbehandling
  • Diagnose eller behandling for en anden malignitet inden for 3 år efter indskrivning, med undtagelse af fuldstændig resektion af basalcellekarcinom eller pladecellekarcinom i huden, enhver in situ malignitet eller lavrisiko prostatacancer efter helbredende behandling
  • Medicinsk, psykologisk eller social tilstand, der efter investigatorens mening kan øge patientens risiko, forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen eller hindre evaluering af undersøgelsesresultater

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Behandling (belinostat, WEE1-hæmmer AZD1775)
Patienter får belinostat IV over 30-90 minutter QD på dag 1-5 og 8-12 og WEE1-hæmmer AZD1775 PO QD på dag 1-5 og 8-12. Kurser gentages hver 21. dag i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Patienter, der reagerer med CR, CRi, CRc eller CRm, og som ikke får stamcelletransplantation, må kun fortsætte behandlingen i 3-4 yderligere forløb efter respons.
Andet: Laboratoriebiomarkøranalyse
Korrelative undersøgelser
Andet: Farmakologisk undersøgelse
Korrelative undersøgelser
Medicin: Adavosertib
Givet PO
Andre navne:
  • AZD-1775
  • AZD1775
  • MK-1775
  • MK1775
  • AZD 1775
  • MK 1775
Medicin: Belinostat
Givet IV
Andre navne:
  • PXD101
  • Beleodaq
  • PXD 101
  • PXD-101

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Anbefalet fase 2-dosis (RP2D) for kombinationen af ​​WEE1-hæmmer AZD1775 og belinostat, defineret som den dosis, hvor =< 1 ud af 6 patienter ved højeste dosisniveau under den maksimalt administrerede dosis oplever dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er)
Tidsramme: 21 dage
Patienters behandlingsdoseringsniveau, dosismodifikation, DLT'er og evaluerbarhed for DLT'er vil blive listet og opsummeret af grundlæggende beskrivende statistikker (såsom hyppighed og andel). DLT'er vil blive vurderet i henhold til National Cancer (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4.0.
21 dage

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Forekomst af toksicitet klassificeret i henhold til National Cancer (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0
Tidsramme: Op til 30 dage efter afsluttet undersøgelsesbehandling
Bivirkninger (AE'er) og alvorlige AE'er, doseringsniveauer, modtaget behandling, bedste kliniske respons og demografi vil blive opført. Grundlæggende beskrivende statistik vil blive brugt til at opsummere toksicitet relateret til undersøgelseslægemidlerne efter grad, og alle toksiciteter, uanset om de er relateret til undersøgelseslægemidlerne, og varigheden af ​​respons eller stabil sygdom på kombinationsterapien.
Op til 30 dage efter afsluttet undersøgelsesbehandling
Responsrate (fuldstændig remission [CR] + CR med ufuldstændig gendannelse af blodtal [CRi] + cytogenetisk CR [CRc] + molekylær CR [CRm]) i henhold til kriterierne for International Working Group og European Leukemia Net
Tidsramme: Op til 2 år
De klinisk bedste responsrater vil blive beregnet for hvert dosisniveau sammen med deres tilsvarende 95 % konfidensintervaller.
Op til 2 år
Varighed af respons (hos patienter med (komplet remission [CR] + CR med ufuldstændig genopretning af blodtal [CRi] + cytogenetisk CR [CRc] + molekylær CR [CRm])
Tidsramme: Fra dokumentation af tumorrespons til sygdomsprogression eller død, alt efter hvad der indtræffer først, vurderet op til 2 år
Varigheden af ​​respons vil blive opsummeret af den første, anden og tredje kvantiler og illustreret ved et Kaplan-Meier plot.
Fra dokumentation af tumorrespons til sygdomsprogression eller død, alt efter hvad der indtræffer først, vurderet op til 2 år
Tid til at svare
Tidsramme: Fra registrering til tidspunkt for dokumentation af tumorrespons, vurderet op til 2 år
Tid til svar vil blive opsummeret af den første, anden og tredje kvantiler og illustreret af et Kaplan-Meier plot.
Fra registrering til tidspunkt for dokumentation af tumorrespons, vurderet op til 2 år
p53 og FLT3 mutationsstatus
Tidsramme: Op til 24 timer efter første dosis af undersøgelsesbehandling
En Chi-square test og en Fisher Exact test vil blive brugt til at bestemme, om der er en signifikant sammenhæng mellem kliniske responser og p53/FLT3 mutationsstatus. En ordinær regression (hvor bedste kliniske respons betragtes som en ordinær udfaldsvariabel) og en logistisk regression (hvor bedste responser er dikotomiseret som ja eller nej-svar) vil blive brugt til at teste sammenhængen mellem responser og p53/FLT3 mutationsstatus med justering af potentielle faktorer (f.eks. dosisniveau, alder, køn).
Op til 24 timer efter første dosis af undersøgelsesbehandling
Farmakokinetiske (PK) parametre (areal under kurven [AUC], distributionsvolumen [Vd], maksimal koncentration [Cmax], tid til maksimal koncentration [Tmax] og halveringstid [t1/2]) for belinostat
Tidsramme: Dag 1, kursus 1: forbehandling, 5 minutter før afslutningen af ​​belinostat-infusionen, 15 minutter (min), 30 min, 1 time (t), 2 timer, 4 timer, 6 timer, 8 timer og 24 timer time efter afslutningen af ​​belinostatinfusionen
Vil blive beregnet ved hjælp af standard ikke-kompartmentelle metoder og opsummeret som geometrisk middelværdi og geometrisk variationskoefficient. Cmax og de tider, der er nødvendige for at nå disse koncentrationer (tmax) vil blive vurderet ved inspektion af koncentrationen kontra tid plots. AUC vil blive beregnet fra tid nul til uendelig. Vd og t1/2 vil også blive beregnet. For at opdage eventuelle potentielle PK-interaktioner mellem de 2 midler, vil hver PK-parameter blive sammenlignet med hver refereret PK-parameter for dem, der modtager enkeltstof i samme mængde dosis ved en t-test med én prøve.
Dag 1, kursus 1: forbehandling, 5 minutter før afslutningen af ​​belinostat-infusionen, 15 minutter (min), 30 min, 1 time (t), 2 timer, 4 timer, 6 timer, 8 timer og 24 timer time efter afslutningen af ​​belinostatinfusionen
PK-parametre (areal under kurven [AUC], distributionsvolumen [Vd], topkoncentration [Cmax], tid til maksimal koncentration [Tmax] og halveringstid [t1/2]) for WEE1-hæmmeren AZD1775
Tidsramme: Dag 1, kursus 1: forbehandling og 30 min, 1 time, 2 timer, 4 timer, 6 timer, 8 timer og 24 timer efter administration af WEE1-hæmmer AZD1775
Vil blive beregnet ved hjælp af standard ikke-kompartmentelle metoder og opsummeret som geometrisk middelværdi og geometrisk variationskoefficient. Cmax og de tider, der er nødvendige for at nå disse koncentrationer (tmax) vil blive vurderet ved inspektion af koncentrationen kontra tid plots. AUC vil blive beregnet fra tid nul til uendelig. Vd og t1/2 vil også blive beregnet. For at opdage eventuelle potentielle PK-interaktioner mellem de 2 midler, vil hver PK-parameter blive sammenlignet med hver refereret PK-parameter for dem, der modtager enkeltstof i samme mængde dosis ved en t-test med én prøve.
Dag 1, kursus 1: forbehandling og 30 min, 1 time, 2 timer, 4 timer, 6 timer, 8 timer og 24 timer efter administration af WEE1-hæmmer AZD1775
Ændringer i kandidatbiomarkørniveauer (herunder p-Wee1, p-cdc2 og gamma-H2A.X) i knoglemarv og/eller blodprøver
Tidsramme: Baseline til 24 timer efter første dosis af undersøgelsesbehandling
Forskellige parrede t-tests vil blive brugt til at afgøre, om der er en signifikant ændring i hver af kandidatbiomarkørerne mellem vurderingerne før og 24 timer efter behandling, i knoglemarvsprøver og i blodprøver. Forskellige simple regressionsmodeller vil blive brugt til at kontrollere, om der er en effekt af potentielle faktorer (f.eks. dosisniveau, alder, køn) på ændringen. Fordelingen af ​​ændringen vil blive kontrolleret, og hvis dataene er meget skæve, vil en passende datatransformation blive udført for at opfylde antagelsen om normalitet.
Baseline til 24 timer efter første dosis af undersøgelsesbehandling

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Danielle A Shafer, University Health Network Princess Margaret Cancer Center LAO

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

18. august 2015

Primær færdiggørelse (Faktiske)

23. maj 2018

Studieafslutning (Faktiske)

23. maj 2018

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

5. marts 2015

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

5. marts 2015

Først opslået (Anslået)

6. marts 2015

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

30. januar 2026

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

29. januar 2026

Sidst verificeret

1. januar 2026

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • NCI-2015-00257 (Registry Identifier: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • UM1CA186644 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)
  • UM1CA186716 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)
  • N01CM00100 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)
  • NCI-9853
  • MCC-12-07328 (Virginia Commonwealth University/Massey Cancer Center)
  • 9853 (Anden identifikator: CTEP)

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Abonner