Fáze I studie AZD1775 a Belinostatu při léčbě pacientů s recidivujícími nebo refrakterními myeloidními malignitami nebo neléčenou akutní myeloidní leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít jednu z následujících, histologicky nebo cytologicky potvrzenou:

  • Akutní myeloidní leukémie (AML) [neakutní promyelocytární leukémie (APL) AML]

    • Pokud byla dříve léčena:

      • AML, která je relabující nebo refrakterní na alespoň jednu předchozí linii terapie

    • Pokud nebyl dříve léčen, musí splňovat všechny následující podmínky:

      • >= 60 let
      • Sekundární nebo s léčbou související AML
      • NEMÁ příznivé cytogenetické a/nebo molekulární vlastnosti, např. abnormality core-binding factor, FLT3 vnitřní tandemová duplikace (FLT3-ITD) negativní/NPM1 mutovaná, bialelická mutace CCAAT/enhancer binding protein alfa (CEBPA) bez FLT3-ITD

  • blastická krize chronické myeloidní leukémie (CML-BC)

    • Recidivující nebo refrakterní na alespoň jeden režim obsahující Bcr-Abl-TKI

  • Myelodysplastický syndrom (MDS), musí splňovat všechny následující:

    • MDS s vyšším rizikem [střední-2 nebo vysoké riziko podle původního mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS)]
    • Recidivující, refrakterní nebo netolerantní k alespoň jedné předchozí linii terapie obsahující hypomethylační látky (inhibitory metyltransferázy deoxyribonukleové kyseliny [DNA])
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Celkový bilirubin = < 1,5 × horní hranice normy (ULN) pro laboratoř, pokud není výsledkem hemolýzy
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 × ULN pro laboratoř
• Kreatinin v normálních mezích pro laboratorní NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [eGFR]) pro pacienty s hladinami kreatininu nad ULN pro laboratoř

• Osoby infikované virem lidské imunodeficience (HIV) jsou způsobilé, pokud splňují další kritéria způsobilosti, včetně následujících:

  • Žádný předchozí stav definující syndrom získané imunodeficience (AIDS) jiný než shluk diferenciačních (CD)4+ buněk nadir < 200/mm^3
  • Počet CD4+ buněk před leukémií >= 250/mm^3
  • Ochota dodržovat režim antiretrovirové terapie s minimální překrývající se toxicitou a PK interakcemi s experimentálními látkami v této studii; nejsou povoleny žádné režimy obsahující zidovudin a žádný ritonavir a žádné režimy pilulek 3 léky v 1 obsahující farmakologické boostery; doporučenými režimy jsou inhibitory integrázy kombinované s tenofovirem a emtricitabinem
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání AZD1775 a belinostatu souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence).
• Schopnost polykat léky
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Klinický obraz svědčící pro leukostázu nebo známky diseminované intravaskulární koagulopatie
• Jiná hodnocená látka do 3 týdnů před zahájením studijní terapie
• Přetrvávající toxicity >= stupeň 2 z předchozí léčby
• Akutní promyelocytární leukémie (APL, M3)
• Aktivní leukémie centrálního nervového systému (CNS).
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako AZD1775 nebo belinostat
• Transplantace kmenových buněk během předchozích 3 měsíců před zahájením studijní terapie
• Velké chirurgické výkony =< 28 dní před zahájením studijní léčby nebo menší chirurgické výkony =< 7 dní před zahájením studijní léčby; po umístění zařízení pro cévní vstup není nutné čekat
• Nekontrolovaná infekce

• Těhotné nebo kojící; u žen ve fertilním věku musí být proveden negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zahájením studijní terapie

  • Poznámka: Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena přípravkem AZD1775/belinostat
• Počet cirkulujících výbuchů >= 50 000/ul během týdne před zápisem
• Současná kandidatura na potenciálně léčebnou alogenní transplantaci kmenových buněk, pokud nebude zamítnuta

• Korigovaný interval QT (QTc) >= 450 ms (tj. stupeň 1 nebo vyšší) na elektrokardiogramu (EKG) před zahájením studijní léčby

  • Pokud je výchozí hodnota QTc na screeningovém EKG >= 450 ms (tj. stupeň 1 nebo vyšší):

    • Zkontrolujte hladiny draslíku a hořčíku v séru
    • Upravte jakoukoli zjištěnou hypokalémii a/nebo hypomagnezémii a opakujte EKG pro potvrzení QTc intervalu
  • U pacientů s výchozí tepovou frekvencí (HR) < 60 tepů za minutu (bpm) nebo > 100 tepů za minutu je vyžadováno manuální měření QT intervalu kardiologem, přičemž na toto ruční měření je použita korekce Fridericia, aby se určil QTc pro posouzení způsobilosti.
  • Poznámka: U pacientů s HR 60-100 bpm NENÍ vyžadováno manuální měření QTc intervalu a použití výpočtu Fridericia

• Některý z následujících souvisejících s rizikem torsades de pointes a náhlé srdeční smrti:

  • Setrvalá ventrikulární tachykardie (VT), ventrikulární fibrilace (VF), torsades de pointes nebo resuscitovaná srdeční zástava v anamnéze, pokud není aktuálně řešena implantovaným srdečním defibrilátorem
  • Současná léčba antiarytmikem k prevenci nebo kontrole arytmie; látky používané ke kontrole frekvence fibrilace síní jsou povoleny za předpokladu, že nejsou zakázány z důvodu potenciálních lékových interakcí
  • Známý vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
  • Atrioventrikulární (AV) blok druhého stupně typu II, AV blokáda třetího stupně nebo komorová frekvence < 50 bpm nebo > 120 bpm
• Nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo městnavé srdeční selhání třídy III/IV podle New York Heart Association (NYHA) během 30 dnů před zařazením do studie

• Probíhající nebo plánovaná léčba některým z následujících:

  • Atorvastatin

  • Silné inhibitory nebo induktory cytochromu P450 rodiny 3, podrodiny A, polypeptidu 4 (CYP3A4); v rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt

    • Pokud byly použity některé z těchto látek, pacienti je musí vynechat po dobu >= 2 týdnů před zahájením studijní léčby
• Jakýkoli známý polymorfismus UGT1A, heterozygotní nebo homozygotní
• Předchozí léčba belinostatem nebo AZD1775 v anamnéze
• Aktivní gastrointestinální (GI) stavy, které mohou predisponovat k lékové intoleranci nebo špatné absorpci léku
• Přijímání jakýchkoli jiných terapií pro léčbu rakoviny (s výjimkou agonistů hormonu uvolňujícího gonadotropin [GnRH] pro rakovinu prostaty); Poznámka: Hydroxymočovina je povolena před zahájením studijní léčby a po dobu prvních 5 dnů studijní léčby
• Diagnóza nebo léčba jiné malignity do 3 let od zařazení, s výjimkou kompletní resekce bazocelulárního karcinomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, jakékoli in situ malignity nebo nízkorizikového karcinomu prostaty po kurativní terapii
• Zdravotní, psychologický nebo sociální stav, který podle názoru zkoušejícího může zvýšit pacientovo riziko, narušit účast pacienta ve studii nebo bránit hodnocení výsledků studie