Ensayo de fase I de AZD1775 y Belinostat en el tratamiento de pacientes con neoplasias malignas mieloides en recaída o refractarias o leucemia mieloide aguda no tratada

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener uno de los siguientes, histológica o citológicamente confirmado:

  • Leucemia mieloide aguda (AML) [leucemia promielocítica no aguda (APL) AML]

    • Si ha sido tratado previamente:

      • LMA recidivante o refractaria a al menos una línea de tratamiento anterior

    • Si no ha sido tratado previamente, debe cumplir con todo lo siguiente:

      • >= 60 años de edad
      • AML secundaria o relacionada con la terapia
      • NO presenta características citogenéticas y/o moleculares favorables, por ejemplo, anomalías del factor de unión central, FLT3 Duplicación interna en tándem (FLT3-ITD) negativa/NPM1 mutada, CCAAT bialélica/mutación de la proteína de unión potenciadora alfa (CEBPA) sin FLT3-ITD

  • Crisis blástica de leucemia mieloide crónica (CML-BC)

    • Recaído o refractario a al menos un régimen que contiene Bcr-Abl-TKI

  • El síndrome mielodisplásico (MDS), debe cumplir con todos los siguientes:

    • MDS de mayor riesgo [riesgo intermedio-2 o alto según el Sistema de puntuación de pronóstico internacional (IPSS) original]
    • Recaído, refractario o intolerante a al menos una línea de terapia anterior que contiene agentes hipometilantes (inhibidores de la metiltransferasa del ácido desoxirribonucleico [ADN])
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Bilirrubina total = < 1,5 × límite superior normal (ULN) para el laboratorio, a menos que resulte de hemólisis
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 2,5 × LSN para el laboratorio
• Creatinina dentro de los límites normales de laboratorio O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 (tasa de filtración glomerular estimada [eGFR]) para pacientes con niveles de creatinina por encima del ULN para el laboratorio

• Las personas infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son elegibles si cumplen con otros criterios de elegibilidad, incluidos los siguientes:

  • Sin condición definitoria previa del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) que no sea un grupo de células de diferenciación (CD) 4+ nadir < 200/mm^3
  • Recuento de células CD4+ antes de la leucemia >= 250/mm^3
  • Dispuesto a adherirse al régimen de terapia antirretroviral con toxicidad superpuesta mínima e interacciones farmacocinéticas con los agentes experimentales en este estudio; no se permiten regímenes que contengan zidovudina ni ritonavir ni regímenes de píldoras de 3 medicamentos en 1 que contengan refuerzos farmacológicos; los regímenes recomendados son inhibidores de la integrasa combinados con tenofovir y emtricitabina
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de AZD1775 y belinostat.
• Capacidad para tragar medicamentos
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Cuadro clínico indicativo de leucostasis o evidencia de coagulopatía intravascular diseminada
• Otro agente en investigación dentro de las 3 semanas anteriores al inicio de la terapia del estudio
• Toxicidades en curso >= grado 2 de la terapia previa
• Leucemia promielocítica aguda (APL, M3)
• Leucemia activa del sistema nervioso central (SNC)
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a AZD1775 o belinostat
• Trasplante de células madre en los 3 meses previos al inicio de la terapia del estudio
• Procedimientos quirúrgicos mayores = < 28 días antes de comenzar el tratamiento del estudio o procedimientos quirúrgicos menores = < 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio; no se requiere espera después de la colocación de un dispositivo de acceso vascular
• Infección descontrolada

• embarazada o amamantando; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de los 7 días anteriores al inicio de la terapia del estudio

  • Nota: Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con AZD1775/belinostato
• Conteo de blastos circulantes >= 50,000/uL dentro de la semana anterior a la inscripción
• Candidatura actual para un alotrasplante de células madre potencialmente curativo, a menos que se rechace

• Intervalo QT (QTc) corregido >= 450 ms (es decir, grado 1 o superior) en el electrocardiograma (ECG) antes del inicio del tratamiento del estudio

  • Si el QTc inicial en el ECG de detección es >= 450 ms (es decir, grado 1 o superior):

    • Comprobar los niveles séricos de potasio y magnesio
    • Corrija cualquier hipopotasemia y/o hipomagnesemia identificada y repita el ECG para confirmar el intervalo QTc
  • Para los pacientes con frecuencia cardíaca (FC) inicial < 60 latidos por minuto (lpm) o > 100 lpm, se requiere la medición manual del intervalo QT por parte de un cardiólogo, con la corrección de Fridericia aplicada a esa medición manual para determinar el QTc para la consideración de elegibilidad
  • Nota: Para pacientes con FC 60-100 lpm, NO se requiere la medición manual del intervalo QTc ni el uso del cálculo de Fridericia.

• Cualquiera de los siguientes relacionados con el riesgo de torsades de pointes y muerte súbita cardíaca:

  • Antecedentes de taquicardia ventricular (TV) sostenida, fibrilación ventricular (FV), torsades de pointes o paro cardíaco reanimado, a menos que se trate actualmente con un desfibrilador cardíaco implantado
  • Tratamiento concomitante con un agente antiarrítmico para prevenir o controlar la arritmia; los agentes utilizados para el control de la frecuencia de la fibrilación auricular están permitidos siempre que no estén prohibidos debido a posibles interacciones farmacológicas
  • Síndrome de QT largo congénito conocido
  • Bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado tipo II, bloqueo AV de tercer grado o frecuencia ventricular < 50 lpm o > 120 lpm
• Angina inestable, infarto de miocardio o insuficiencia cardíaca congestiva de clase III/IV de la New York Heart Association (NYHA) en los 30 días anteriores a la inscripción en el estudio

• Tratamiento en curso o planificado con cualquiera de los siguientes:

  • Atorvastatina

  • Fuertes inhibidores o inductores del citocromo P450 familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4); Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas

    • Si se ha utilizado alguno de estos agentes, los pacientes deben dejarlos durante >= 2 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio.
• Cualquier polimorfismo UGT1A conocido, heterocigoto u homocigoto
• Antecedentes de terapia previa con belinostat o AZD1775
• Afecciones gastrointestinales (GI) activas que podrían predisponer a la intolerancia a los medicamentos o a una mala absorción de los mismos
• Recibir otras terapias para el tratamiento del cáncer (a excepción de los agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina [GnRH] para el cáncer de próstata); Nota: se permite la hidroxiurea antes del inicio del tratamiento del estudio y durante los primeros 5 días del tratamiento del estudio
• Diagnóstico o tratamiento para otra neoplasia maligna dentro de los 3 años posteriores a la inscripción, con la excepción de la resección completa del carcinoma de células basales o el carcinoma de células escamosas de la piel, cualquier neoplasia maligna in situ o cáncer de próstata de bajo riesgo después de la terapia curativa
• Condición médica, psicológica o social que, en opinión del investigador, puede aumentar el riesgo del paciente, interferir con la participación del paciente en el estudio o dificultar la evaluación de los resultados del estudio.