Ensaio Fase I de AZD1775 e Belinostat no Tratamento de Pacientes com Malignidades Mielóides Recidivantes ou Refratárias ou Leucemia Mielóide Aguda Não Tratada

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter um dos seguintes, confirmado histológica ou citologicamente:

  • Leucemia mieloide aguda (AML) [leucemia promielocítica não aguda (APL) AML]

    • Se previamente tratado:

      • LMA recidivante ou refratária a pelo menos uma linha anterior de terapia

    • Se não for tratado anteriormente, deve atender a todos os itens a seguir:

      • >= 60 anos de idade
      • LMA secundária ou relacionada à terapia
      • NÃO apresenta características citogenéticas e/ou moleculares favoráveis, por exemplo, anormalidades do fator de ligação ao núcleo, FLT3 Internal Tandem Duplication (FLT3-ITD) negativo/NPM1 mutado, bialélico CCAAT/enhancer binding protein alpha (CEBPA) mutação sem FLT3-ITD

  • Crise blástica de leucemia mielóide crônica (CML-BC)

    • Recaída ou refratária a pelo menos um regime contendo Bcr-Abl-TKI

  • A síndrome mielodisplásica (SMD) deve atender a todos os seguintes:

    • MDS de risco mais alto [risco intermediário-2 ou alto pelo Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica (IPSS) original]
    • Recaída, refratária ou intolerante a pelo menos uma linha anterior de terapia contendo agentes hipometilantes (inibidores da metiltransferase do ácido desoxirribonucléico [DNA])
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Bilirrubina total =< 1,5 × limite superior do normal (LSN) para o laboratório, a menos que resulte de hemólise
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 × LSN para o laboratório
• Creatinina dentro dos limites normais para o laboratório OU depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 (taxa de filtração glomerular estimada [eGFR]) para pacientes com níveis de creatinina acima do LSN para o laboratório

• Pessoas infectadas pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) são elegíveis se atenderem a outros critérios de elegibilidade, incluindo o seguinte:

  • Nenhuma condição anterior definidora de síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) além de aglomerado de diferenciação (CD) nadir de células 4+ < 200/mm^3
  • Contagem de células CD4+ pré-leucemia >= 250/mm^3
  • Disposto a aderir ao regime de terapia antirretroviral com sobreposição mínima de toxicidade e interações farmacocinéticas com os agentes experimentais neste estudo; nenhum esquema contendo zidovudina e ritonavir e nenhum esquema de pílula 3 medicamentos em 1 contendo reforços farmacológicos são permitidos; regimes recomendados são inibidores da integrase combinados com tenofovir e emtricitabina
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de AZD1775 e belinostat
• Capacidade de engolir medicamentos
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Quadro clínico indicativo de leucostase ou evidência de coagulopatia intravascular disseminada
• Outro agente experimental dentro de 3 semanas antes do início da terapia do estudo
• Toxicidades contínuas >= grau 2 da terapia anterior
• Leucemia promielocítica aguda (APL, M3)
• Leucemia ativa do sistema nervoso central (SNC)
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao AZD1775 ou belinostat
• Transplante de células-tronco nos 3 meses anteriores ao início da terapia do estudo
• Procedimentos cirúrgicos maiores = < 28 dias antes do início do tratamento do estudo ou procedimentos cirúrgicos menores = < 7 dias antes do início do tratamento do estudo; sem necessidade de espera após a colocação de um dispositivo de acesso vascular
• Infecção descontrolada

• Grávida ou amamentando; mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo realizado dentro de 7 dias antes do início da terapia do estudo

  • Nota: Mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com AZD1775/belinostat
• Contagem de explosão circulante >= 50.000/uL na semana anterior à inscrição
• Candidatura atual para um transplante alogênico de células-tronco potencialmente curativo, a menos que recusado

• Intervalo QT (QTc) corrigido >= 450 ms (ou seja, grau 1 ou superior) no eletrocardiograma (ECG) antes do início do tratamento do estudo

  • Se o QTc basal no ECG de triagem for >= 450 ms (ou seja, grau 1 ou superior):

    • Verifique os níveis séricos de potássio e magnésio
    • Corrija qualquer hipocalemia e/ou hipomagnesemia identificada e repita o ECG para confirmar o intervalo QTc
  • Para pacientes com frequência cardíaca (FC) basal < 60 batimentos por minuto (bpm) ou > 100 bpm, é necessária a medição manual do intervalo QT pelo cardiologista, com correção de Fridericia aplicada a essa medição manual para determinar o QTc para consideração de elegibilidade
  • Nota: Para pacientes com FC 60-100 bpm, a medição manual do intervalo QTc e o uso do cálculo de Fridericia NÃO são necessários

• Qualquer um dos seguintes relacionados ao risco de torsades de pointes e morte súbita cardíaca:

  • História de taquicardia ventricular (TV) sustentada, fibrilação ventricular (FV), torsades de pointes ou parada cardíaca ressuscitada, a menos que atualmente tratada com um desfibrilador cardíaco implantado
  • Tratamento concomitante com um agente antiarrítmico para prevenir ou controlar a arritmia; agentes usados ​​para controle da frequência da fibrilação atrial são permitidos desde que não sejam proibidos devido a potenciais interações medicamentosas
  • Síndrome do QT longo congênito conhecida
  • Bloqueio atrioventricular (AV) de segundo grau tipo II, bloqueio AV de terceiro grau ou frequência ventricular < 50 bpm ou > 120 bpm
• Angina instável, infarto do miocárdio ou insuficiência cardíaca congestiva classe III/IV da New York Heart Association (NYHA) nos 30 dias anteriores à inscrição no estudo

• Tratamento contínuo ou planejado com qualquer um dos seguintes:

  • atorvastatina

  • Inibidores ou indutores fortes do citocromo P450 família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4); como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico

    • Se qualquer um desses agentes tiver sido usado, os pacientes devem ficar sem eles por >= 2 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo
• Qualquer polimorfismo UGT1A conhecido, heterozigoto ou homozigoto
• História de terapia anterior com belinostat ou AZD1775
• Condições gastrointestinais (GI) ativas que podem predispor à intolerância ou má absorção de medicamentos
• Receber quaisquer outras terapias para o tratamento do câncer (com exceção dos agonistas do hormônio liberador de gonadotropina [GnRH] para o câncer de próstata); Observação: a hidroxiureia é permitida antes do início do tratamento do estudo e durante os primeiros 5 dias do tratamento do estudo
• Diagnóstico ou tratamento para outra malignidade dentro de 3 anos após a inscrição, com exceção de ressecção completa de carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele, qualquer malignidade in situ ou câncer de próstata de baixo risco após terapia curativa
• Condição médica, psicológica ou social que, na opinião do investigador, pode aumentar o risco do paciente, interferir na participação do paciente no estudo ou dificultar a avaliação dos resultados do estudo