Sperimentazione di fase I di AZD1775 e Belinostat nel trattamento di pazienti con neoplasie mieloidi recidivanti o refrattarie o leucemia mieloide acuta non trattata

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere uno dei seguenti, confermato istologicamente o citologicamente:

  • Leucemia mieloide acuta (AML) [leucemia promielocitica non acuta (APL) AML]

    • Se trattato in precedenza:

      • AML che è recidivato o refrattario ad almeno una precedente linea di terapia

    • Se precedentemente non trattato, deve soddisfare tutti i seguenti requisiti:

      • >= 60 anni di età
      • AML secondaria o correlata alla terapia
      • NON presenta caratteristiche citogenetiche e/o molecolari favorevoli, ad es., anomalie del fattore di legame centrale, duplicazione tandem interna FLT3 (FLT3-ITD) negativo/mutazione NPM1, mutazione biallelica CCAAT/enhancer binding protein alpha (CEBPA) senza FLT3-ITD

  • Crisi blastica di leucemia mieloide cronica (LMC-BC)

    • Recidivante o refrattario ad almeno un regime contenente Bcr-Abl-TKI

  • La sindrome mielodisplastica (MDS), deve soddisfare tutti i seguenti requisiti:

    • MDS ad alto rischio [intermedio-2 o alto rischio secondo l'originale International Prognostic Scoring System (IPSS)]
    • Recidivante, refrattario o intollerante ad almeno una precedente linea di terapia contenente agenti ipometilanti (inibitori della metiltransferasi dell'acido desossiribonucleico [DNA])
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Bilirubina totale = < 1,5 × limite superiore della norma (ULN) per il laboratorio a meno che non derivi da emolisi
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 × ULN per il laboratorio
• Creatinina entro i limiti normali per il laboratorio OPPURE clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR]) per i pazienti con livelli di creatinina superiori all'ULN per il laboratorio

• Le persone con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono ammissibili se soddisfano altri criteri di ammissibilità, tra cui i seguenti:

  • Nessuna precedente condizione che definisce la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) diversa dal cluster di cellule di differenziazione (CD) 4+ nadir < 200/mm^3
  • Pre-leucemia Conta delle cellule CD4+ >= 250/mm^3
  • Disposto ad aderire al regime di terapia antiretrovirale con minima tossicità sovrapposta e interazioni farmacocinetiche con gli agenti sperimentali in questo studio; non sono consentiti regimi contenenti zidovudina e ritonavir e regimi con 3 farmaci in 1 pillola contenenti booster farmacologici; i regimi raccomandati sono inibitori dell'integrasi combinati con tenofovir ed emtricitabina
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di AZD1775 e belinostat
• Capacità di deglutire farmaci
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Quadro clinico indicativo di leucostasi o evidenza di coagulopatia intravascolare disseminata
• - Altro agente sperimentale nelle 3 settimane precedenti l'inizio della terapia in studio
• Tossicità in corso >= grado 2 dalla terapia precedente
• Leucemia promielocitica acuta (LPA, M3)
• Leucemia attiva del sistema nervoso centrale (SNC).
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'AZD1775 o al belinostat
• Trapianto di cellule staminali nei 3 mesi precedenti l'inizio della terapia in studio
• Procedure chirurgiche maggiori =< 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o procedure chirurgiche minori =< 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio; nessuna attesa richiesta dopo il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare
• Infezione incontrollata

• Incinta o allattamento; le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo eseguito entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia in studio

  • Nota: le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con AZD1775/belinostat
• Conteggio dei blasti circolanti >= 50.000/uL entro la settimana precedente l'arruolamento
• Candidatura attuale per un trapianto di cellule staminali allogeniche potenzialmente curativo, salvo rifiuto

• Intervallo QT corretto (QTc) >= 450 ms (ossia, grado 1 o superiore) all'elettrocardiogramma (ECG) prima dell'inizio del trattamento in studio

  • Se il QTc di base all'ECG di screening è >= 450 ms (cioè, grado 1 o superiore):

    • Controlla i livelli sierici di potassio e magnesio
    • Correggere qualsiasi ipokaliemia e/o ipomagnesiemia identificata e ripetere l'ECG per confermare l'intervallo QTc
  • Per i pazienti con frequenza cardiaca (HR) al basale < 60 battiti al minuto (bpm) o > 100 bpm, è richiesta la misurazione manuale dell'intervallo QT da parte del cardiologo, con la correzione di Fridericia applicata a tale misurazione manuale per determinare il QTc per considerazione dell'idoneità
  • Nota: per i pazienti con FC 60-100 bpm, NON è richiesta la misurazione manuale dell'intervallo QTc e l'uso del calcolo Fridericia

• Uno qualsiasi dei seguenti eventi correlati al rischio di torsione di punta e morte cardiaca improvvisa:

  • Anamnesi di tachicardia ventricolare sostenuta (TV), fibrillazione ventricolare (FV), torsione di punta o arresto cardiaco rianimato, a meno che non siano attualmente affrontati con un defibrillatore cardiaco impiantato
  • Trattamento concomitante con un agente antiaritmico per prevenire o controllare l'aritmia; gli agenti utilizzati per il controllo della frequenza della fibrillazione atriale sono consentiti a condizione che non siano proibiti a causa di potenziali interazioni farmacologiche
  • Sindrome del QT lungo congenita nota
  • Blocco atrioventricolare (AV) di secondo grado di tipo II, blocco AV di terzo grado o frequenza ventricolare < 50 bpm o > 120 bpm
• Angina instabile, infarto del miocardio o insufficienza cardiaca congestizia di classe III/IV della New York Heart Association (NYHA) nei 30 giorni precedenti l'arruolamento nello studio

• Trattamento in corso o programmato con uno dei seguenti:

  • Atorvastatina

  • Forti inibitori o induttori del citocromo P450 famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4); come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico

    • Se è stato utilizzato uno qualsiasi di questi agenti, i pazienti devono sospenderli per >= 2 settimane prima di iniziare il trattamento in studio
• Qualsiasi polimorfismo UGT1A noto, eterozigote o omozigote
• Storia di precedente terapia con belinostat o AZD1775
• Condizioni gastrointestinali (GI) attive che potrebbero predisporre all'intolleranza al farmaco o allo scarso assorbimento del farmaco
• Ricezione di altre terapie per il trattamento del cancro (ad eccezione degli agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine [GnRH] per il cancro alla prostata); Nota: l'idrossiurea è consentita prima dell'inizio del trattamento in studio e per i primi 5 giorni del trattamento in studio
• Diagnosi o trattamento per un altro tumore maligno entro 3 anni dall'arruolamento, ad eccezione della resezione completa del carcinoma a cellule basali o del carcinoma a cellule squamose della pelle, qualsiasi tumore maligno in situ o carcinoma prostatico a basso rischio dopo terapia curativa
• Condizione medica, psicologica o sociale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può aumentare il rischio del paziente, interferire con la partecipazione del paziente allo studio o ostacolare la valutazione dei risultati dello studio