光コヒーレンストモグラフィーによる同種心臓血管障害の評価 (EARLY-OCT)

心臓同種移植血管障害 (CAV) は、心臓移植レシピエントの後期罹患率および死亡率の主要な原因であり、3 年での全原因死亡率の 2 分の 1 を占めています。 CAV の発生は、組織学による内膜肥厚、アテローム性動脈硬化症、血栓症、および血管炎を含む複雑なプロセスですが、最終的には、内膜過形成が管腔狭窄の主な原因であり、虚血および移植片の失敗につながります。 限局性および偏在性線維脂肪性アテロームによって特徴付けられる一般的な冠動脈アテローム性動脈硬化症とは異なり、CAV は冠動脈血管系全体にびまん性に影響を及ぼし、顕著な内膜増殖および同心血管の肥厚および線維症を伴います。

光コヒーレンストモグラフィー (OCT) は、IVUS と比較して、CAV の早期発見の感度が高くなります。 OCT は、IVUS の 10 倍である 10 ～ 20 μm の空間分解能で画像を取得する新世代のカテーテル ベースのモダリティです。 OCT は明らかにメディアの層を低エコー ラインとして識別できましたが、これは IVUS では識別できませんでした。 冠動脈内構造の質を正確に評価する場合、OCT は IVUS よりも可能性が高いと思われます。

心臓血管系の内皮細胞は、ヒト白血球抗原 (HLA) や、ビメンチンや主要組織適合遺伝子複合体 (MHC) クラス I 関連鎖 A (MICA) などを発現し、細胞性免疫および体液性免疫の主要な標的であると考えられます。心臓移植 (HTx) 後の反応。 循環抗体は、補体の活性化および移植片内皮への固定を介して拒絶反応を媒介し、それにより、患者が移植片喪失、心臓同種移植血管障害の加速、および死亡の素因となる。 再移植や補助器具の移植が増加した結果、待機リストにある同種感作患者 (ドナー抗原に対する抗体が循環している患者) の割合が増加しています。 同種異感作は、妊娠中、血液/血小板輸血、または同種移植材料による心臓修復後の異種 HLA 分子への曝露の結果ですが、一部の患者では、未知の理由からこれらのトリガーがなくても発生する可能性があります。

同所性心臓移植には、交感神経と副交感神経の除神経が伴います。 その後の心拍数は通常より高くなり、迷走神経の影響が排除されるため、概日変動は低くなります。 心拍数の持続的な増加が血管疾患の病因に寄与することが知られています。

プロジェクトの目的 この研究の目的は、OCT イメージングを使用して、心臓同種移植血管障害の急速な進行が早い患者 (急速な進行者) を特定し、CAV の進行に関与する重要な危険因子を特定することです。 ドナー特異的抗体（その測定に最も感度の高い方法を使用）や急速な心拍数（反復ホルターモニタリングを使用）など、従来のHTx固有の危険因子の影響は、前向きの全国レベルのコホート研究で研究されます。 OCT の結果が示唆することは、心臓移植後 1 年以内に免疫抑制療法を調整して、CAV の急速な進行者における疾患のさらなる進行を防ぐことにつながります。

作業仮説

1. 同種移植心臓血管障害が急速に進行している患者は、ドナー特異的抗 HLA および/または MICA 抗体の力価の上昇によって識別できます。
2. 特に高率のCAV進行（生検における血管補体活性化、特定のHLAハプロタイプ）に関連する、抗HLA抗体の特定の高リスク特性を特定することができます。
3. 心臓移植レシピエントの頻脈は、心臓同種移植血管障害の発症の危険因子です。
4. 抗 HLA 抗体の影響と心拍数の増加は、すでに確立されている CAV の危険因子とは無関係です。

研究デザイン データおよび血液サンプルの収集は、患者の定期的な監視心臓カテーテル検査と同時に実施されます (心臓移植後 1 か月および 12 か月)。 さらに、ドナー特異的抗 HLA 抗体 (クラス I、II) および MHC 複合体クラス I - 関連鎖 A (MICA) 抗体も、心臓移植前および心臓移植後 6 か月で定期的なフォローアップ中に測定されます。

OCT (光コヒーレンストモグラフィー) イメージングは​​、患者の定期的なサーベイランス心臓カテーテル検査と同時に実行されます (心臓移植後 1 か月および 12 か月)。 OCT イメージングは​​、市販の第 2 世代周波数ドメイン Ilumien Optis (St. ジュード・メディカル、ミネソタ州セントポール）。 OCT カテーテル (Dragonfly Duo) は、0.014 インチの冠動脈ガイド ワイヤーを介して 3 本の主要動脈 (左前下行枝、左回旋動脈、右冠動脈) の中間部分に進められ、長さの自動プルバックによって画像化が実行されます。 45mm、高解像度モード（10コマ/mm）で引き戻し速度25mm/秒。 OCT検査は、200〜300μgの冠動脈内ニトログリセリンの投与と、ガイディングカテーテルを介したパワーインジェクターによる各動脈への14mlの造影剤の同時注入後に行われます。 OCT データは、少なくとも 60 度離れた 2 つの投影で実行される通常の血管造影との融合によって行われる 3D 血管再構成に使用されます。

2 面血管造影から取得した画像データを利用して、OCT カテーテルの経路と方向を 3-D で正確に再構築できます。

2 面血管造影図は、プルバック開始の直前に撮影され、それぞれ少なくとも 1 心周期をカバーします。 これらは、動的計画法のアプローチによって、予想される引き戻し軌道に沿ってカテーテル パスを自動的に抽出するために使用されます。 既知のイメージング ジオメトリから、それぞれの血管セグメント内のカテーテル パスの正確な 3-D モデルが、拡張末期の心位相に対して生成されます。 OCT 取得では、電動プルバックにより一定のプルバック速度が保証されるため、各 OCT 画像フレームを 3D カテーテル軌道モデル上の特定の位置に割り当てることができます。 OCT フレームの相対方向と絶対方向は、IVUS 画像上の 3-D で絶対方向を確立するために以前に報告されたシステムを使用して決定されます。 従来のOCT再構成システムとは対照的に、血管の曲率を実際に考慮して、管腔の寸法やプラークキャップの厚さなどの定量的データを輪郭データから導き出すことができます。 隣接する等高線間のスペースが補間されて、ボリューム要素が形成されます。 プラーク キャップの位置では、血管セグメント全体またはその任意の部分を統合すると、キャップの内表面と外表面によって囲まれたプラーク キャップの総体積が得られます。

OCT 検査は、OCT コンセンサス標準定義に従って分析されます。 内膜は均一な信号の豊富な明るい層として認識でき、メディアは後方散乱が少ないため、信号の少ない暗い層として認識できます。 管腔、内膜、および中膜層は、すべてのフレームの平均厚さと面積を取得するために、手動補正で自動的にトレースされます。 冠動脈造影で冠動脈アテローム性動脈硬化の兆候がない唯一のセグメントがOCT検査に使用されます。 以下の指標が分析されます。

1. 正規化された内膜容積: フレームごとの内膜断面積 (メディア領域と管腔領域の差) の合計 / プルバック長。
2. 正規化されたルーメン ボリューム: 各フレームのルーメン断面積の合計 / プルバック長。
3. 平均内膜の厚さ: すべての十分な品質のフレームからの値を平均して、平均内膜の厚さを算出します。
4. 平均内膜対中膜比 (I/M): すべての十分な品質のフレームからの値を平均して、平均内膜の厚さと中膜の厚さを求めます。 内膜対中膜比 (I/M) は、引き戻し全体にわたる各層の平均面積の比として計算されます。 I/M 比が 1 を超えると、異常と定義されます。

これらの指標は、ベースライン検査とフォローアップ検査の間で比較されます。 2 つの 3-D 血管モデルに対応する血管ランドマークを識別した後、患者固有のモデル ペアが 10 月のプルバックに正しく一致するように共同登録されます。

OCT のベースライン検査とフォローアップ検査はプラハ (IKEM 病院) とブルノ (セント アナ病院) で実施され、データは分析のために米国アイオワ大学のアイオワ生物医学画像研究所のコア ラボに送信されます。 Iowa Institute for Biomedical Imaging は研究センターであり、冠動脈アテローム性動脈硬化症の評価に関して豊富な経験を持っています。 冠動脈の詳細な分析を目的として、血管造影と光コヒーレンストモグラフィーの融合に基づいて冠動脈の 3-D 再構成を作成するための独自のソフトウェアがこの機関で開発されました。 このソフトウェアにより、プラークとルーメンの量を正確に評価できます。 ソフトウェアは米国特許によって保護されています。 このプロジェクトには大量のデータと患者がいるため、このような自動分析ツールの適用は、成功の前提条件です。

平均心拍数は、24 時間の ECG ホルター モニタリング中に測定され、概日変動を含むすべての必要なパラメーターが評価されます。 ECG ホルター記録は、心臓移植後 1 か月と 12 か月で行われます。 平均２４時間心拍数に加えて、心拍変動の時間および周波数ドメイン成分を分析して、迷走神経再神経支配の程度を推定する。

ドナー特異的抗HLA抗体（クラスI、II）およびMHC複合体クラスI関連鎖A（MICA）抗体を測定します（心臓移植前、心臓移植後1ヶ月、6ヶ月、12ヶ月）。 患者の血清中の抗ＨＬＡ抗体レベル（力価）の評価は、形成された複合体の蛍光強度によって行われる。 ダブル レーザー サイトメーター Luminex 100 IS 2.3 は、蛍光の読み取りに使用されます。 陰性対照と陽性対照の比較に基づいて、カットオフが計算されます。

CAV の従来の危険因子は、心臓移植後 1 か月および 12 か月で決定されます。

脂質プロファイル（総コレステロール、LDL、HDL、およびトリグリセリド）が測定されます。 仰臥位（通常の心内膜心筋生検の1時間前）で血圧を3回測定する。 血糖コントロールは、ヘモグロビンA1レベル、血漿グルコースの測定によって定量化されます。 サイトメガロウイルス (CMV) の状態は、免疫グロブリン G (IgG)、免疫グロブリン M (IgM) の力価によって測定されます。

その他の監視パラメーターは次のとおりです。1) 移植後の経過と臨床状態。移植片機能障害の発生（心内膜心筋生検ごとに心エコーモニタリングが行われます）、2）心内膜生検における細胞性および/または体液性拒絶反応の発生（心臓移植後12か月以内に8回のプロトコルによる心内膜心筋生検）、3）存在および組織分布（血管/非血管) 補体フラグメント C3 および C4 (抗体媒介性補体活性化のマーカー) の染色、4) 心臓同種移植冷虚血の期間 5) ドナーの脳死の病因 6) ドナーとレシピエント間の HLA ミスマッチの程度、7) 体液性免疫応答の調節に関与する血中サイトカインレベル。