Avaliação da Vasculopatia do Aloenxerto Cardíaco por Tomografia de Coerência Óptica (EARLY-OCT)

A vasculopatia do aloenxerto cardíaco (CAV) representa a principal causa de morbidade e mortalidade tardia em receptores de transplante cardíaco e é responsável por um segundo de todas as causas de mortalidade em 3 anos. O desenvolvimento de CAV é um processo complexo envolvendo espessamento intimal, aterosclerose, trombose e vasculite pela histologia, mas, em última análise, a hiperplasia intimal é a causa predominante de estreitamento do lúmen, levando à isquemia e falha do enxerto. Diferentemente da aterosclerose coronária geral, que é marcada por ateroma fibrogorduroso focal e excêntrico, a CAV afeta difusamente toda a vasculatura coronária com acentuada proliferação intimal e espessamento e fibrose vasculares concêntricos.

A tomografia de coerência óptica (OCT), em comparação com o IVUS, é mais sensível para a detecção precoce de CAV. A OCT é uma modalidade baseada em cateter de nova geração que adquire imagens com uma resolução espacial de 10-20 μm, que é 10 vezes maior que a do IVUS. A OCT obviamente poderia identificar a camada de mídia como uma linha ecóica inferior, que não pôde ser identificada pelo IVUS. Ao avaliar a qualidade de uma estrutura intracoronária com precisão, a OCT parece ter mais potencial do que o IVUS.

As células endoteliais da vasculatura cardíaca expressam antígenos leucocitários humanos (HLA) e outros, como a vimentina e a cadeia A (MICA) relacionada ao complexo principal de histocompatibilidade (MHC) classe I, e parecem ser alvos primários da imunidade humoral e mediada por células. após transplante cardíaco (HTx). Os anticorpos circulantes medeiam a rejeição através da ativação do complemento e fixação no endotélio do enxerto, predispondo assim o paciente à perda do enxerto, vasculopatia acelerada do aloenxerto cardíaco e morte. A taxa de pacientes alossensibilizados (pacientes com anticorpos circulantes contra antígenos de doadores) em listas de espera está aumentando como consequência do número crescente de retransplantes e implantes de dispositivos de assistência. A alossensibilização é uma consequência da exposição a moléculas HLA díspares durante a gravidez, transfusões de sangue/plaquetas ou após reparos cardíacos com material de homoenxerto, mas pode ocorrer em alguns pacientes mesmo sem nenhum desses gatilhos por motivos desconhecidos.

O transplante cardíaco ortotópico é acompanhado por denervação simpática e parassimpática. A freqüência cardíaca subseqüente é geralmente mais alta e a variação circadiana é baixa devido à eliminação do efeito do nervo vago. Sabe-se que o aumento persistente da frequência cardíaca contribui para a patogênese das doenças vasculares.

OBJETIVOS DO PROJETO O objetivo deste estudo é usar imagens de OCT para identificação de pacientes com progressão rápida precoce de vasculopatia do enxerto cardíaco (progressores rápidos) e identificar os fatores de risco críticos responsáveis ​​pela progressão da CAV. O impacto dos fatores de risco convencionais e específicos do HTx, como anticorpos específicos do doador (usando os métodos mais sensíveis para sua medição) ou frequência cardíaca rápida (usando monitoramento repetido de Holter) será estudado em um estudo prospectivo de coorte em nível nacional. A implicação dos resultados do OCT levará ao ajuste da terapia imunossupressora em um ano após o transplante cardíaco para prevenir a progressão da doença nos progressores rápidos da CAV.

HIPÓTESES DE TRABALHO

1. Os pacientes com progressão rápida da vasculopatia do enxerto cardíaco podem ser identificados por títulos aumentados de anticorpos anti-HLA e/ou MICA específicos do doador.
2. Podem ser identificadas características específicas de alto risco de anticorpos anti-HLA que estão associadas a uma taxa particularmente alta de progressão de CAV (ativação do complemento vascular em biópsias, certos haplótipos de HLA).
3. A taquicardia em receptores de transplante cardíaco representa um fator de risco para o desenvolvimento de vasculopatia do enxerto cardíaco.
4. A influência dos anticorpos anti-HLA e o aumento da frequência cardíaca independem dos fatores de risco já estabelecidos de DVE.

DESENHO DO ESTUDO A coleta de dados e amostras de sangue será realizada ao mesmo tempo que o cateterismo cardíaco de vigilância agendado regularmente (1 mês e 12 meses após o transplante cardíaco). Além disso, os anticorpos anti-HLA específicos do doador (classe I, II) e os anticorpos MHC classe I relacionados à cadeia A (MICA) também serão medidos antes do transplante cardíaco e 6 meses após o transplante cardíaco durante acompanhamentos regulares.

A imagem de OCT (tomografia de coerência óptica) será realizada ao mesmo tempo que o cateterismo cardíaco de vigilância regularmente agendado do paciente (1 mês e 12 meses após o transplante cardíaco). As imagens de OCT serão realizadas com o domínio de frequência de segunda geração disponível comercialmente Ilumien Optis (St. Jude Medical, St. Paul, MN). O cateter OCT (Dragonfly Duo) será avançado sobre um fio-guia coronário de 0,014 polegadas nos segmentos médios de todas as três artérias principais (descendente anterior esquerda, circunflexa esquerda e artéria coronária direita) e a imagem será realizada por pullback automatizado com um comprimento 45 mm, com velocidade de recuo de 25 mm/s no modo de alta resolução (10 quadros/mm). O exame de OCT será realizado após administração de 200-300 μg de nitroglicerina intracoronária e injeção simultânea de 14 ml de agente de contraste em cada artéria por power injector através do cateter-guia. Os dados de OCT serão usados ​​para reconstrução de vasos 3-D feita pela fusão com angiografia de rotina realizada em duas projeções com pelo menos 60 graus de distância.

Os dados de imagem adquiridos da angiografia de dois planos podem ser utilizados para reconstruir com precisão o caminho e a orientação do cateter OCT em 3-D.

Os angiogramas de dois planos são feitos imediatamente antes do início do recuo e cobrem pelo menos um ciclo cardíaco cada. Eles são usados ​​para extrair o caminho do cateter automaticamente ao longo da trajetória de recuo esperada por uma abordagem de programação dinâmica. A partir da geometria de imagem conhecida, um modelo 3-D preciso do trajeto do cateter dentro do respectivo segmento de vaso é gerado para a fase cardíaca diastólica final. Para aquisição de OCT, o pullback motorizado garante uma velocidade de pullback constante, permitindo atribuir a cada quadro de imagem OCT um local específico no modelo de trajetória do cateter 3-D. As orientações relativas e absolutas dos quadros OCT são determinadas usando o sistema relatado anteriormente para estabelecer a orientação absoluta em 3-D em imagens IVUS. Os dados quantitativos podem ser derivados dos dados de contorno, como dimensões luminais e espessura da tampa da placa, realmente considerando a curvatura do vaso em contraste com os sistemas convencionais de reconstrução OCT. O espaço entre os contornos adjacentes é interpolado para formar um elemento de volume. Nas localizações da tampa da placa, a integração ao longo de um segmento de vaso inteiro ou qualquer parte dele produz o volume total da tampa da placa encerrado pelas superfícies interna e externa da tampa.

O exame OCT será analisado de acordo com as definições padrão de consenso OCT. A íntima pode ser reconhecida como uma camada brilhante uniforme e rica em sinal e a mídia como uma camada mais escura e pobre em sinal devido ao baixo retroespalhamento. As camadas de lúmen, íntima e média serão traçadas automaticamente com correção manual para obter espessura e áreas médias para cada quadro. O único segmento sem quaisquer sinais de aterosclerose coronariana na angiografia coronariana será utilizado para exame de OCT. Os seguintes índices serão analisados:

1. Volume íntimo normalizado: a soma da área da seção transversal da íntima (diferença entre a área média e a área do lúmen) em todos os quadros/comprimento do pullback.
2. Volume de lúmen normalizado: a soma da área da seção transversal do lúmen em cada quadro/comprimento de retração.
3. Espessura íntima média: os valores de todos os quadros de qualidade suficiente serão calculados para obter a espessura média da íntima.
4. Proporção média da íntima para a média (I/M): os valores de todos os quadros de qualidade suficiente serão calculados para obter a espessura média da íntima e da média. A razão íntima-média (I/M) será calculada como uma razão da área média de cada camada sobre todo o pullback. Uma relação I/M superior a 1 será definida como anormal.

Esses índices serão comparados entre os exames iniciais e de acompanhamento. Após a identificação dos pontos de referência vasculares correspondentes nos dois modelos de vasos 3-D, os pares de modelos específicos do paciente serão co-registrados para corresponder corretamente aos retrocessos de OCT.

Os exames de linha de base e de acompanhamento da OCT serão realizados em Praga (hospital IKEM) e Brno (hospital Saint Anna) e os dados serão enviados para o laboratório central no Iowa Institute for Biomedical Imaging, The University of Iowa, EUA, para análise. O Iowa Institute for Biomedical Imaging é um centro de pesquisa com ampla experiência na avaliação da aterosclerose coronariana. Para fins de análise detalhada das artérias coronárias, foi desenvolvido nesta instituição um software exclusivo para a criação de reconstruções 3-D de artérias coronárias com base na fusão de angiografia e tomografia de coerência óptica. Este software permite a avaliação exata dos volumes de placa e lúmen. O software é protegido por patente dos EUA. Devido ao grande volume de dados e pacientes neste projeto, as aplicações de tais ferramentas analíticas automatizadas são pré-requisitos para uma realização bem-sucedida.

A frequência cardíaca média será medida durante 24 horas de monitoramento ECG Holter, que avaliará todos os parâmetros necessários, incluindo sua variabilidade circadiana. As gravações de ECG Holter serão realizadas em 1 mês e em 12 meses após o transplante cardíaco. Além da frequência cardíaca média de 24 horas, os componentes do domínio do tempo e da frequência da variabilidade da frequência cardíaca serão analisados ​​para obter uma estimativa da extensão da reinervação vagal.

Serão medidos anticorpos anti-HLA específicos do doador (classe I,II) e anticorpos MHC classe I - cadeia relacionada (MICA) (antes do transplante cardíaco, 1 mês, 6 meses e 12 meses após o transplante cardíaco). A avaliação dos níveis de anticorpos anti-HLA (títulos) no soro de um paciente é realizada pela intensidade de fluorescência dos complexos formados. Citômetro a laser duplo Luminex 100 IS 2.3 é usado para leitura de fluorescência. Com base na comparação de controles negativos e positivos, o limite é calculado.

Fatores de risco convencionais para CAV serão determinados em 1 mês e em 12 meses após o transplante cardíaco.

Será medido o perfil lipídico (colesterol total, LDL, HDL e triglicerídeos). A pressão arterial em triplicata será medida na posição supina (1 hora antes das biópsias endomiocárdicas regulares). O controle glicêmico será quantificado por medições do nível de Hemoglobina A1, glicose plasmática. O status do citomegalovírus (CMV) será medido pelos títulos de imunoglobulina G (IgG), imunoglobulina M (IgM).

Outros parâmetros monitorados serão: 1) evolução pós-transplante e estado clínico; a ocorrência de disfunção do enxerto (monitoramento ecocardiográfico seguirá cada biópsia endomiocárdica), 2) a ocorrência de rejeição celular e/ou humoral em biópsias endomiocárdicas (8 biópsias endomiocárdicas protocolares dentro de 12 meses após o transplante cardíaco), 3) presença e distribuição tecidual (vascular /não vascular) coloração para fragmentos do complemento C3 e C4 (marcadores de ativação do complemento mediada por anticorpos), 4) o período de isquemia fria do aloenxerto cardíaco 5) etiologia da morte cerebral do doador 6) grau de incompatibilidade HLA entre doador e receptor , 7) níveis sanguíneos de citocinas envolvidas na regulação da resposta imune humoral.