Bedömning av kardiell allograft vaskulopati genom optisk koherenstomografi (EARLY-OCT)

Cardiac allograft vasculopathy (CAV) representerar den främsta orsaken till sen sjuklighet och mortalitet hos hjärttransplanterade mottagare och står för en sekund av dödligheten av alla orsaker vid 3 år. Utveckling av CAV är en komplex process som involverar intimal förtjockning, ateroskleros, trombos och vaskulit genom histologi, men i slutändan är intimal hyperplasi den dominerande orsaken till lumenförträngning, vilket leder till ischemi och transplantatsvikt. Till skillnad från allmän koronar ateroskleros, som kännetecknas av fokal och excentrisk fibrofettaterom, påverkar CAV diffust hela kranskärlen med markant intimal proliferation och koncentrisk vaskulär förtjockning och fibros.

Optisk koherenstomografi (OCT), jämfört med IVUS, är mer känslig för tidig upptäckt av CAV. OCT är en ny generation kateterbaserad modalitet som tar bilder med en rumslig upplösning på 10-20 μm, vilket är 10 gånger större än IVUS. OCT kunde uppenbarligen identifiera medialagret som en linje med lägre eko, som inte kunde identifieras av IVUS. När man bedömer kvaliteten på en intrakoronar struktur noggrant, verkar OCT ha mer potential än IVUS.

Endotelcellerna i hjärtkärlsystemet uttrycker humana leukocytantigener (HLA) och andra, såsom vimentin och major histocompatibility complex (MHC) klass I-relaterad kedja A (MICA), och verkar vara primära mål för cellmedierat och humoralt immunförsvar. svar efter hjärttransplantation (HTx). Cirkulerande antikroppar medierar avstötning genom komplementaktivering och fixering på transplantatendotelet, och predisponerar därigenom patienten för transplantatförlust, accelererad hjärt-allograftvaskulopati och död. Andelen allosensibiliserade patienter (patienter med cirkulerande antikroppar mot donatorantigener) på väntelistor ökar som en konsekvens av ett växande antal retransplantationer och implantationer av hjälpanordningar. Allosensibilisering är en konsekvens av exponering för olika HLA-molekyler under graviditet, blod-/trombocyttransfusioner eller efter hjärtreparationer med homograftmaterial, men kan förekomma hos vissa patienter även utan någon av dessa triggers av okända orsaker.

Ortotopisk hjärttransplantation åtföljs av sympatisk och parasympatisk denervering. Den efterföljande hjärtfrekvensen är vanligtvis högre och dygnsvariationen är låg på grund av eliminering av vagusnervens effekt. Det är känt att en ihållande ökning av hjärtfrekvensen bidrar till patogenesen av vaskulära sjukdomar.

PROJEKTENS MÅL Syftet med denna studie är att använda OCT-avbildning för identifiering av patienter med tidig snabb progression av hjärt-allotransplantat vaskulopati (snabba progressorer) och för att identifiera de kritiska riskfaktorer som är ansvariga för CAV-progression. Effekten av konventionella och HTx-specifika riskfaktorer, såsom donatorspecifika antikroppar (med de mest känsliga metoderna för mätning) eller snabb hjärtfrekvens (med upprepad Holter-övervakning) kommer att studeras i en prospektiv kohortstudie på nationell nivå. Implikationen av OCT-resultat kommer att leda till justering av immunsuppressiv terapi ett år efter hjärttransplantation för att förhindra ytterligare progression av sjukdomen hos snabba CAV-progressorer.

ARBETSHYPOTES

1. Patienter med snabb progression av kardial allograft vaskulopati kan identifieras genom ökade titrar av donatorspecifika anti-HLA- och/eller MICA-antikroppar.
2. Specifika högriskegenskaper hos anti-HLA-antikroppar kan identifieras som är associerade med särskilt hög hastighet av CAV-progression (vaskulär komplementaktivering i biopsier, vissa HLA-haplotyper).
3. Takykardi hos hjärttransplanterade mottagare utgör en riskfaktor för utveckling av kardial allograft vaskulopati.
4. Påverkan av anti-HLA-antikroppar och ökad hjärtfrekvens är oberoende av redan etablerade riskfaktorer för CAV.

STUDIEDESIGN Insamling av data och blodprover kommer att utföras samtidigt som patientens regelbundna schemalagda övervakning av hjärtkateterisering (1 månad och 12 månader efter hjärttransplantation). Dessutom kommer donatorspecifika anti-HLA-antikroppar (klass I, II) och MHC-komplex klass I-relaterade kedja A (MICA) antikroppar att mätas även före hjärttransplantation och 6 månader efter hjärttransplantation under regelbundna uppföljningar.

OCT (optical coherency tomography) avbildning kommer att utföras samtidigt som patientens regelbundna schemalagda övervakning av hjärtkateterisering (1 månad och 12 månader efter hjärttransplantation). OCT-avbildning kommer att utföras med den kommersiellt tillgängliga andra generationens frekvensdomän Ilumien Optis (St. Jude Medical, St. Paul, MN). OCT-katetern (Dragonfly Duo) kommer att föras fram över en 0,014-tums koronarstyrtråd in i mittsegmenten av alla tre huvudartärerna (vänster främre nedåtgående, vänster cirkumflex och höger kransartär) och avbildning kommer att utföras genom automatisk tillbakadragning med en längd 45 mm, med tillbakadragningshastighet 25 mm/sek i högupplöst läge (10 bilder/mm). OCT-undersökning kommer att utföras efter administrering av 200-300 μg intrakoronärt nitroglycerin och samtidig injektion av 14 ml kontrastmedel till varje artär med kraftinjektor genom styrkatetern. OCT-data kommer att användas för 3D-kärlrekonstruktion gjord genom fusion med rutinangiografi utförd i två projektioner med minst 60 graders mellanrum.

Bilddata som erhållits från tvåplansangiografi kan användas för att korrekt rekonstruera vägen och orienteringen för OCT-katetern i 3-D.

Angiogrammen i två plan tas omedelbart före tillbakadragningsstarten och täcker minst en hjärtcykel vardera. De används för att extrahera kateterbanan automatiskt längs den förväntade tillbakadragningsbanan genom ett dynamiskt programmeringssätt. Från den kända bildgeometrin genereras en noggrann 3D-modell av kateterbanan inom respektive kärlsegment för slutdiastolisk hjärtfas. För OCT-insamling säkerställer motoriserad tillbakadragning en konstant tillbakadragningshastighet, vilket gör det möjligt att tilldela varje OCT-bildram en specifik plats på 3D-kateterbanan. De relativa och absoluta orienteringarna för OCT-ramarna bestäms med hjälp av tidigare rapporterade system för att fastställa den absoluta orienteringen i 3-D på IVUS-bilder. Kvantitativa data kan härledas från konturdata, såsom luminala dimensioner och placklockets tjocklek, med tanke på kärlkrökningen i motsats till konventionella OCT-rekonstruktionssystem. Utrymmet mellan intilliggande konturer interpoleras för att bilda ett volymelement. På ställen av placklocket ger integrering över ett helt kärlsegment eller någon del därav den totala plaquelockvolymen omsluten av de inre och yttre lockytorna.

OLT-undersökningen kommer att analyseras enligt OLT-konsensusstandarddefinitioner. Intima kan kännas igen som ett enhetligt signalrikt ljust skikt och media som ett signalfattigt mörkare skikt på grund av låg backscatter. Lumen-, intima- och medialagren spåras automatiskt med manuell korrigering för att erhålla genomsnittlig tjocklek och ytor för varje bildruta. Det enda segmentet utan några tecken på koronar ateroskleros på kranskärlsangiografi kommer att användas för OCT-undersökning. Följande index kommer att analyseras:

1. Normaliserad intimalvolym: summan av intimal tvärsnittsarea (skillnaden mellan mediaarea och lumenarea) i varje ram / tillbakadragningslängd.
2. Normaliserad lumenvolym: summan av lumens tvärsnittsarea i varje ram / tillbakadragningslängd.
3. Genomsnittlig intimatjocklek: värdena från alla ramar av tillräcklig kvalitet kommer att beräknas i medeltal för att ge genomsnittlig intimatjocklek.
4. Genomsnittligt intima-till-media-förhållande (I/M): Värden från alla ramar av tillräcklig kvalitet beräknas i genomsnitt för att ge genomsnittlig intimatjocklek och mediatjocklek. Intima-till-media-förhållandet (I/M) kommer att beräknas som ett förhållande mellan medelarean för varje lager över hela tillbakadraget. Ett I/M-förhållande på mer än 1 kommer att definieras som onormalt.

Dessa index kommer att jämföras mellan baslinje- och uppföljningsundersökningar. Efter identifiering av vaskulära landmärken som motsvarar de två 3D-kärlmodellerna, kommer de patientspecifika modellparen att samregistreras för att korrekt matcha OCT-avbrotten.

OCT-baslinje- och uppföljningsundersökningar kommer att utföras i Prag (IKEM-sjukhuset) och Brno (sjukhuset i Saint Anna) och data kommer att skickas till kärnlabbet i Iowa Institute for Biomedical Imaging, University of Iowa, USA för analys. Iowa Institute for Biomedical Imaging är ett forskningscentrum som har lång erfarenhet av utvärdering av koronar ateroskleros. För detaljerad analys av kranskärlen utvecklades unik programvara för att skapa 3-D-rekonstruktioner av kranskärl baserad på fusion av angiografi och optisk koherenstomografi vid denna institution. Denna programvara möjliggör exakt bedömning av plack- och lumenvolymer. Programvaran är skyddad av amerikanskt patent. På grund av stora mängder data och patienter i detta projekt, är tillämpningar av sådana automatiserade analysverktyg en förutsättning för framgångsrik prestation.

Medelpulsen kommer att mätas under 24-timmars EKG Holter-övervakning, som kommer att utvärdera alla nödvändiga parametrar inklusive dess dygnsvariabilitet. EKG Holter-inspelningar kommer att göras inom 1 månad och inom 12 månader efter hjärttransplantation. Förutom den genomsnittliga 24-timmarspulsen, kommer tids- och frekvensdomänkomponenter av hjärtfrekvensvariabilitet att analyseras för att uppskatta omfattningen av vagal reinnervation.

Givarspecifika anti-HLA-antikroppar (klass I, II) och MHC-komplex klass I-relaterade kedja A (MICA) antikroppar kommer att mätas (före hjärttransplantation, 1 månad, 6 månader och 12 månader efter hjärttransplantation). Utvärdering av anti-HLA-antikroppsnivåer (titer) i serumet hos en patient utförs av fluorescensintensiteten hos bildade komplex. Dubbellasercytometer Luminex 100 IS 2.3 används för fluorescensavläsning. Baserat på jämförelse av negativa och positiva kontroller beräknas cut-off.

Konventionella riskfaktorer för CAV kommer att fastställas inom 1 månad och inom 12 månader efter hjärttransplantation.

Lipidprofilen (totalkolesterol, LDL, HDL och triglycerider) kommer att mätas. Blodtrycket i tre exemplar kommer att mätas i ryggläge (1 timme före vanliga endomyokardbiopsier). Glykemisk kontroll kommer att kvantifieras genom mätningar av hemoglobin A1-nivå, plasmaglukos. Cytomegalovirus (CMV) status kommer att mätas med immunglobulin G (IgG), immunglobulin M (IgM) titrar.

Andra övervakade parametrar kommer att vara: 1) förloppet efter transplantation och klinisk status; förekomsten av transplantatdysfunktion (ekokardiografisk övervakning kommer att följa varje endomyokardbiopsi), 2) förekomsten av cellulär och/eller humoral avstötning i endomyokardiella biopsier (8 protokollära endomyokardiella biopsier inom 12 månader efter hjärttransplantation), 3) närvaro och vävnadsfördelning (vaskulär /icke-vaskulär) färgning för komplementfragment C3 och C4 (markörer för antikroppsmedierad komplementaktivering), 4) perioden av hjärtallotransplantat kall ischemi 5) etiologin till givarens hjärndöd 6) graden av HLA-felmatchning mellan givare och mottagare 7) blodcytokinnivåer involverade i reglering av humoralt immunsvar.