Évaluation de la vasculopathie d'allogreffe cardiaque par tomographie en cohérence optique (EARLY-OCT)

La vasculopathie d'allogreffe cardiaque (VAC) représente la première cause de morbidité et de mortalité tardives chez les greffés cardiaques et représente une seconde de mortalité toutes causes confondues à 3 ans. Le développement du CAV est un processus complexe impliquant un épaississement intimal, une athérosclérose, une thrombose et une vascularite par histologie, mais finalement, l'hyperplasie intimale est la cause prédominante du rétrécissement de la lumière, entraînant une ischémie et un échec de la greffe. A la différence de l'athérosclérose coronarienne générale, qui est marquée par un athérome fibro-gras focal et excentrique, le CAV affecte de manière diffuse l'ensemble du système vasculaire coronaire avec une prolifération intimale marquée et un épaississement et une fibrose vasculaire concentrique.

La tomographie par cohérence optique (OCT), comparée à l'IVUS, est plus sensible pour la détection précoce du CAV. L'OCT est une modalité basée sur un cathéter de nouvelle génération qui acquiert des images à une résolution spatiale de 10 à 20 μm, soit 10 fois supérieure à celle de l'IVUS. L'OCT pourrait évidemment identifier la couche de média comme une ligne à faible écho, qui ne pourrait pas être identifiée par IVUS. Lors de l'évaluation précise de la qualité d'une structure intracoronaire, l'OCT semble avoir plus de potentiel que l'IVUS.

Les cellules endothéliales du système vasculaire cardiaque expriment des antigènes leucocytaires humains (HLA) et d'autres, tels que la vimentine et la chaîne A liée au complexe majeur d'histocompatibilité (MHC) de classe I (MICA), et semblent être les principales cibles de l'immunité à médiation cellulaire et humorale. réponses après transplantation cardiaque (HTx). Les anticorps circulants médient le rejet par l'activation du complément et la fixation sur l'endothélium du greffon, prédisposant ainsi le patient à la perte du greffon, à l'accélération de la vasculopathie de l'allogreffe cardiaque et à la mort. Le taux de patients allosensibilisés (patients avec des anticorps circulants contre les antigènes du donneur) sur les listes d'attente augmente en raison du nombre croissant de retransplantations et d'implantations de dispositifs d'assistance. L'allosensibilisation est une conséquence de l'exposition à des molécules HLA disparates pendant la grossesse, des transfusions sanguines/plaquettaires ou après des réparations cardiaques avec du matériel d'homogreffe, mais peut survenir chez certains patients même sans aucun de ces déclencheurs pour des raisons inconnues.

La transplantation cardiaque orthotopique s'accompagne d'une dénervation sympathique et parasympathique. La fréquence cardiaque subséquente est généralement plus élevée et la variation circadienne est faible en raison de l'élimination de l'effet du nerf vague. On sait que l'augmentation persistante de la fréquence cardiaque contribue à la pathogenèse des maladies vasculaires.

OBJECTIFS DU PROJET L'objectif de cette étude est d'utiliser l'imagerie OCT pour l'identification des patients présentant une progression rapide précoce de la vasculopathie d'allogreffe cardiaque (progresseurs rapides) et d'identifier les facteurs de risque critiques responsables de la progression du CAV. L'impact des facteurs de risque conventionnels et spécifiques au HTx, tels que les anticorps spécifiques au donneur (en utilisant les méthodes les plus sensibles pour sa mesure) ou la fréquence cardiaque rapide (en utilisant une surveillance Holter répétée) sera étudié dans une étude de cohorte prospective au niveau national. L'implication des résultats de l'OCT conduira à un ajustement du traitement immunosuppresseur dans l'année suivant la transplantation cardiaque pour empêcher une nouvelle progression de la maladie chez les CAV à progression rapide.

HYPOTHÈSES DE TRAVAIL

1. Les patients présentant une progression rapide de la vasculopathie d'allogreffe cardiaque peuvent être identifiés par des titres accrus d'anticorps anti-HLA et/ou MICA spécifiques du donneur.
2. Des caractéristiques spécifiques à haut risque des anticorps anti-HLA peuvent être identifiées qui sont associées à un taux particulièrement élevé de progression du CAV (activation du complément vasculaire dans les biopsies, certains haplotypes HLA).
3. La tachycardie chez les greffés cardiaques représente un facteur de risque de développement de vasculopathie d'allogreffe cardiaque.
4. L'influence des anticorps anti-HLA et l'augmentation de la fréquence cardiaque sont indépendantes des facteurs de risque déjà établis de CAV.

CONCEPTION DE L'ÉTUDE La collecte de données et d'échantillons sanguins sera effectuée en même temps que le cathétérisme cardiaque de surveillance régulièrement programmé du patient (1 mois et 12 mois après la transplantation cardiaque). De plus, les anticorps anti-HLA spécifiques au donneur (classe I, II) et les anticorps de la chaîne A liée au complexe MHC de classe I (MICA) seront également mesurés avant la transplantation cardiaque et dans les 6 mois suivant la transplantation cardiaque lors de suivis réguliers.

L'imagerie OCT (Optical Coherency Tomography) sera réalisée en même temps que le cathétérisme cardiaque de surveillance régulièrement programmé du patient (1 mois et 12 mois après la transplantation cardiaque). L'imagerie OCT sera réalisée avec le domaine de fréquence de deuxième génération disponible dans le commerce Ilumien Optis (St. Jude Medical, St. Paul, MN). Le cathéter OCT (Dragonfly Duo) sera avancé sur un fil de guidage coronaire de 0,014 pouce dans les segments médians des trois artères principales (artère descendante antérieure gauche, circonflexe gauche et artère coronaire droite) et l'imagerie sera réalisée par un retrait automatisé d'une longueur 45 mm, avec une vitesse de recul de 25 mm/sec en mode haute résolution (10 images/mm). L'examen OCT sera réalisé après administration de 200-300 μg de nitroglycérine intracoronaire et injection simultanée de 14 ml de produit de contraste dans chaque artère par injecteur motorisé à travers le cathéter guide. Les données OCT seront utilisées pour la reconstruction 3D des vaisseaux réalisée par fusion avec une angiographie de routine réalisée dans deux projections distantes d'au moins 60 degrés.

Les données d'image acquises à partir d'une angiographie à deux plans peuvent être utilisées pour reconstruire avec précision le trajet et l'orientation du cathéter OCT en 3D.

Les angiogrammes à deux plans sont pris immédiatement avant le début du recul et couvrent chacun au moins un cycle cardiaque. Ils sont utilisés pour extraire automatiquement le trajet du cathéter le long de la trajectoire de retrait attendue par une approche de programmation dynamique. À partir de la géométrie d'imagerie connue, un modèle 3D précis du trajet du cathéter dans le segment de vaisseau respectif est généré pour la phase cardiaque en fin de diastolique. Pour l'acquisition OCT, le recul motorisé assure une vitesse de recul constante, permettant ainsi d'attribuer à chaque cadre d'image OCT un emplacement spécifique sur le modèle de trajectoire de cathéter 3D. Les orientations relatives et absolues des cadres OCT sont déterminées à l'aide du système rapporté précédemment pour établir l'orientation absolue en 3-D sur les images IVUS. Des données quantitatives peuvent être dérivées des données de contour, telles que les dimensions luminales et l'épaisseur de la plaque-bouchon, en tenant compte de la courbure du vaisseau contrairement aux systèmes de reconstruction OCT conventionnels. L'espace entre les contours adjacents est interpolé pour former un élément de volume. Aux emplacements du capuchon de plaque, l'intégration sur un segment de vaisseau entier ou une quelconque partie de celui-ci donne le volume total du capuchon de plaque enfermé par les surfaces intérieure et extérieure du capuchon.

L'examen OCT sera analysé selon les définitions standard consensuelles de l'OCT. L'intima peut être reconnue comme une couche lumineuse uniforme riche en signal et le média comme une couche plus sombre pauvre en signal en raison d'une faible rétrodiffusion. Les couches lumen, intima et média seront tracées automatiquement avec une correction manuelle pour obtenir une épaisseur et des surfaces moyennes pour chaque image. Le seul segment sans aucun signe d'athérosclérose coronarienne à l'angiographie coronarienne sera utilisé pour l'examen OCT. Les indices suivants seront analysés :

1. Volume intimal normalisé : la somme de la section transversale intimale (différence entre la zone médiane et la zone de la lumière) dans chaque image/longueur de retrait.
2. Volume de lumen normalisé : la somme de la section transversale de la lumière dans chaque cadre/longueur de retrait.
3. Épaisseur moyenne de l'intima : les valeurs de toutes les images de qualité suffisante seront moyennées pour donner une épaisseur moyenne de l'intima.
4. Rapport moyen intima-média (I/M) : les valeurs de tous les cadres de qualité suffisante seront moyennées pour donner une épaisseur moyenne de l'intima et une épaisseur médiane. Le rapport intima-média (I/M) sera calculé comme un rapport de la surface moyenne de chaque couche sur l'ensemble du retrait. Un rapport I/M supérieur à 1 sera défini comme anormal.

Ces indices seront comparés entre les examens de référence et de suivi. Après identification des repères vasculaires correspondant dans les deux modèles de vaisseaux 3D, les paires de modèles spécifiques au patient seront co-enregistrées pour correspondre correctement aux retraits OCT.

Les examens de référence et de suivi OCT seront effectués à Prague (hôpital IKEAM) et à Brno (hôpital Saint Anna) et les données seront envoyées au laboratoire central de l'Iowa Institute for Biomedical Imaging, Université de l'Iowa, États-Unis pour analyse. Iowa Institute for Biomedical Imaging est un centre de recherche qui possède une vaste expérience dans l'évaluation de l'athérosclérose coronarienne. Aux fins d'une analyse détaillée des artères coronaires, un logiciel unique pour créer des reconstructions 3D des artères coronaires basées sur la fusion de l'angiographie et de la tomographie par cohérence optique a été développé dans cette institution. Ce logiciel permet une évaluation exacte des volumes de plaque et de lumen. Le logiciel est protégé par un brevet américain. En raison du grand volume de données et de patients dans ce projet, les applications de ces outils analytiques automatisés sont une condition préalable à la réussite.

La fréquence cardiaque moyenne sera mesurée pendant la surveillance ECG Holter de 24 heures, qui évaluera tous les paramètres nécessaires, y compris sa variabilité circadienne. Les enregistrements ECG Holter seront effectués dans 1 mois et dans 12 mois après la transplantation cardiaque. En plus de la fréquence cardiaque moyenne sur 24 heures, les composantes des domaines temporel et fréquentiel de la variabilité de la fréquence cardiaque seront analysées pour obtenir une estimation de l'étendue de la réinnervation vagale.

Les anticorps anti-HLA spécifiques du donneur (classe I, II) et les anticorps MICA (MHC) de classe I du complexe MHC seront mesurés (avant la transplantation cardiaque, 1 mois, 6 mois et 12 mois après la transplantation cardiaque). L'évaluation des niveaux d'anticorps anti-HLA (titres) dans le sérum d'un patient est réalisée par l'intensité de fluorescence des complexes formés. Le cytomètre double laser Luminex 100 IS 2.3 est utilisé pour la lecture de fluorescence. Sur la base de la comparaison des contrôles négatifs et positifs, le seuil est calculé.

Les facteurs de risque conventionnels de CAV seront déterminés 1 mois et 12 mois après la transplantation cardiaque.

Le profil lipidique (cholestérol total, LDL, HDL et triglycérides) sera mesuré. La pression artérielle en triple exemplaire sera mesurée en décubitus dorsal (1 heure avant les biopsies endomyocardiques régulières). Le contrôle glycémique sera quantifié par des mesures du taux d'hémoglobine A1, du glucose plasmatique. Le statut du cytomégalovirus (CMV) sera mesuré par les titres d'immunoglobuline G (IgG) et d'immunoglobuline M (IgM).

D'autres paramètres suivis seront : 1) l'évolution post-greffe et l'état clinique ; la survenue d'un dysfonctionnement du greffon (une surveillance échocardiographique suivra chaque biopsie endomyocardique), 2) la survenue d'un rejet cellulaire et/ou humoral dans les biopsies endomyocardiques (8 biopsies endomyocardiques protocolaires dans les 12 mois suivant la transplantation cardiaque), 3) la présence et la distribution tissulaire /non vasculaire) coloration des fragments du complément C3 et C4 (marqueurs de l'activation du complément médiée par les anticorps), 4) la période d'ischémie froide de l'allogreffe cardiaque 5) l'étiologie de la mort cérébrale du donneur 6) le degré d'incompatibilité HLA entre le donneur et le receveur , 7) niveaux de cytokines sanguines impliquées dans la régulation de la réponse immunitaire humorale.