Vurdering av kardial allograft vaskulopati ved optisk koherenstomografi (EARLY-OCT)

Kardial allograft vaskulopati (CAV) representerer den ledende årsaken til sen sykelighet og dødelighet hos hjertetransplanterte og står for et sekund av dødelighet av alle årsaker ved 3 år. Utvikling av CAV er en kompleks prosess som involverer intimal fortykkelse, aterosklerose, trombose og vaskulitt ved histologi, men til syvende og sist er intimal hyperplasi den dominerende årsaken til innsnevring av lumen, noe som fører til iskemi og graftsvikt. Til forskjell fra generell koronar aterosklerose, som er preget av fokalt og eksentrisk fibrofettaterom, påvirker CAV diffust hele koronarvaskulaturen med markert intimal proliferasjon og konsentrisk vaskulær fortykkelse og fibrose.

Optisk koherenstomografi (OCT), sammenlignet med IVUS, er mer følsom for tidlig påvisning av CAV. OCT er en ny generasjon kateterbasert modalitet som tar bilder med en romlig oppløsning på 10-20 μm som er 10 ganger større enn IVUS. OCT kunne åpenbart identifisere medielaget som en linje med lavere ekko, som ikke kunne identifiseres av IVUS. Når man vurderer kvaliteten på en intrakoronar struktur nøyaktig, ser OCT ut til å ha mer potensial enn IVUS.

Endotelcellene i hjertevaskulaturen uttrykker humane leukocyttantigener (HLA) og andre, slik som vimentin og major histocompatibility complex (MHC) klasse I-relatert kjede A (MICA), og ser ut til å være primære mål for cellemediert og humoralt immunforsvar. respons etter hjertetransplantasjon (HTx). Sirkulerende antistoffer medierer avstøtning gjennom komplementaktivering og fiksering på transplantatendotelet, og disponerer dermed pasienten for transplantattap, akselerert kardial allograftvaskulopati og død. Andelen allosensibiliserte pasienter (pasienter med sirkulerende antistoffer mot donorantigener) på ventelister øker som en konsekvens av økende antall retransplantasjoner og implantasjoner av hjelpeapparat. Allosensibilisering er en konsekvens av eksponering for forskjellige HLA-molekyler under graviditet, blod-/blodplatetransfusjoner eller etter hjertereparasjoner med homograftmateriale, men kan forekomme hos noen pasienter selv uten noen av disse triggerne av ukjente årsaker.

Ortotopisk hjertetransplantasjon er ledsaget av sympatisk og parasympatisk denervering. Den påfølgende hjertefrekvensen er vanligvis høyere og døgnvariasjonen er lav på grunn av eliminering av vagusnerveeffekten. Det er kjent at vedvarende økning i hjertefrekvens bidrar til patogenesen av vaskulære sykdommer.

MÅL MED PROSJEKTET Målet med denne studien er å bruke OCT-bildediagnostikk for identifisering av pasienter med tidlig rask progresjon av kardial allograft vaskulopati (raske progredierer) og for å identifisere de kritiske risikofaktorene som er ansvarlige for CAV-progresjon. Effekten av konvensjonelle og HTx-spesifikke risikofaktorer, som donorspesifikke antistoffer (ved bruk av de mest sensitive metodene for måling) eller rask hjertefrekvens (ved bruk av gjentatt Holter-overvåking) vil bli studert i en prospektiv kohortstudie på nasjonalt nivå. Implikasjonen av OCT-resultater vil føre til justering av immunsuppressiv terapi i løpet av ett år etter hjertetransplantasjon for å forhindre ytterligere progresjon av sykdommen i CAV raske progredierer.

ARBEIDSHYPOTESER

1. Pasienter med rask progresjon av kardial allograft vaskulopati kan identifiseres ved økte titere av donorspesifikke anti-HLA- og/eller MICA-antistoffer.
2. Spesifikke høyrisikokarakteristikker av anti-HLA-antistoffer kan identifiseres som er assosiert med spesielt høy hastighet av CAV-progresjon (vaskulær komplementaktivering i biopsier, visse HLA-haplotyper).
3. Takykardi hos hjertetransplanterte er en risikofaktor for utvikling av kardial allograft vaskulopati.
4. Påvirkning av anti-HLA-antistoffer og økt hjertefrekvens er uavhengig av allerede etablerte risikofaktorer for CAV.

STUDIEDESIGN Innsamling av data og blodprøver vil bli utført samtidig med pasientens regelmessige overvåking av hjertekateterisering (1 måned og 12 måneder etter hjertetransplantasjon). I tillegg vil donorspesifikke anti-HLA-antistoffer (klasse I, II) og MHC-kompleks klasse I-relaterte kjede A (MICA) antistoffer måles også før hjertetransplantasjon og i 6 måneder etter hjertetransplantasjon under regelmessige oppfølginger.

OCT (optical coherency tomography) bildediagnostikk vil bli utført samtidig med pasientens regelmessige overvåking av hjertekateterisering (1 måned og 12 måneder etter hjertetransplantasjon). OCT-avbildning vil bli utført med det kommersielt tilgjengelige andregenerasjons frekvensdomenet Ilumien Optis (St. Jude Medical, St. Paul, MN). OCT-kateteret (Dragonfly Duo) vil føres over en 0,014-tommers koronar ledetråd inn i midtsegmentene av alle tre hovedarteriene (venstre fremre nedadgående, venstre circumflex og høyre koronararterie) og avbildning vil bli utført ved automatisk tilbaketrekking med en lengde 45 mm, med tilbaketrekkshastighet 25 mm/sek i høyoppløsningsmodus (10 bilder/mm). OCT-undersøkelse vil bli utført etter administrering av 200-300 μg intrakoronar nitroglyserin og samtidig injeksjon av 14 ml kontrastmiddel til hver arterie med kraftinjektor gjennom ledekateteret. OCT-data vil bli brukt for 3-D karrekonstruksjon utført ved fusjon med rutineangiografi utført i to projeksjoner med minst 60 graders avstand.

Bildedataene innhentet fra to-plans angiografi kan brukes til å nøyaktig rekonstruere banen og orienteringen til OCT-kateteret i 3-D.

To-plans angiogrammene tas rett før tilbaketrekningsstarten og dekker minst én hjertesyklus hver. De brukes til å trekke ut kateterbanen automatisk langs den forventede tilbaketrekningsbanen ved hjelp av en dynamisk programmeringstilnærming. Fra den kjente bildegeometrien genereres en nøyaktig 3D-modell av kateterbanen innenfor det respektive karsegmentet for den endediastoliske hjertefasen. For OCT-innsamling sikrer motorisert tilbaketrekking en konstant tilbaketrekningshastighet, og gjør det dermed mulig å tildele hver OCT-bilderamme en bestemt plassering på 3D-kateterbanemodellen. De relative og absolutte orienteringene til OCT-rammene bestemmes ved å bruke tidligere rapportert system for å etablere den absolutte orienteringen i 3-D på IVUS-bilder. Kvantitative data kan utledes fra konturdataene, for eksempel luminale dimensjoner og plaketthettetykkelse, faktisk med tanke på karets krumning i motsetning til konvensjonelle OCT-rekonstruksjonssystemer. Mellomrommet mellom tilstøtende konturer er interpolert for å danne et volumelement. På plasseringer av plaketthetten gir integrering over et helt karsegment eller en hvilken som helst del derav det totale plakkhettevolumet omsluttet av de indre og ytre hetteflatene.

OCT-eksamenen vil bli analysert i henhold til OCT-konsensusstandarddefinisjoner. Intima kan gjenkjennes som et jevnt signalrikt lyst lag og media som et signalfattig mørkere lag på grunn av lav tilbakespredning. Lumen-, intima- og medialagene spores automatisk med manuell korrigering for å oppnå gjennomsnittlig tykkelse og arealer for hver frame. Det eneste segmentet uten tegn til koronar aterosklerose på koronar angiografi vil bli brukt til OCT-undersøkelse. Følgende indekser vil bli analysert:

1. Normalisert intimalt volum: summen av intimalt tverrsnittsareal (forskjellen mellom medieareal og lumenområde) i alle rammer / tilbaketrekkslengde.
2. Normalisert lumenvolum: summen av lumens tverrsnittsareal i hver ramme / tilbaketrekkslengde.
3. Gjennomsnittlig intimatykkelse: Verdiene fra alle rammene av tilstrekkelig kvalitet vil bli gjennomsnittet for å gi gjennomsnittlig intimatykkelse.
4. Gjennomsnittlig intima-til-medie-forhold (I/M): Verdiene fra alle rammer av tilstrekkelig kvalitet vil bli beregnet som gjennomsnitt for å gi gjennomsnittlig intima-tykkelse og medietykkelse. Intima-til-medieforholdet (I/M) vil bli beregnet som et forhold mellom gjennomsnittlig areal for hvert lag over hele tilbaketrekkingen. Et I/M-forhold på mer enn 1 vil bli definert som unormalt.

Disse indeksene vil bli sammenlignet mellom baseline- og oppfølgingsundersøkelser. Etter identifisering av vaskulære landemerker som tilsvarer de to 3D-karmodellene, vil de pasientspesifikke modellparene bli samregistrert for å matche OCT-tilbaketrekkene korrekt.

OCT baseline- og oppfølgingsundersøkelser vil bli utført i Praha (IKEM sykehus) og Brno (Saint Anna sykehus) og data vil bli sendt til kjernelaben i Iowa Institute for Biomedical Imaging, University of Iowa, USA for analyse. Iowa Institute for Biomedical Imaging er et forskningssenter som har lang erfaring med evaluering av koronar aterosklerose. For detaljert analyse av koronararteriene ble det utviklet unik programvare for å lage 3D-rekonstruksjoner av koronararterier basert på fusjon av angiografi og optisk koherenstomografi ved denne institusjonen. Denne programvaren muliggjør nøyaktig vurdering av plakk og lumenvolumer. Programvaren er beskyttet av amerikansk patent. På grunn av store mengder data og pasienter i dette prosjektet, er bruk av slike automatiserte analyseverktøy en forutsetning for vellykket gjennomføring.

Gjennomsnittlig hjertefrekvens vil bli målt under 24-timers EKG Holter-overvåking, som vil evaluere alle nødvendige parametere inkludert døgnvariabiliteten. EKG Holter-opptak vil bli utført om 1 måned og om 12 måneder etter hjertetransplantasjon. I tillegg til gjennomsnittlig 24-timers hjertefrekvens, vil tids- og frekvensdomenekomponenter av hjertefrekvensvariabilitet bli analysert for å estimere omfanget av vagal reinnervasjon.

Donorspesifikke anti-HLA-antistoffer (klasse I,II) og MHC-kompleks klasse I - relaterte kjede A (MICA) antistoffer vil bli målt (før hjertetransplantasjon, 1 måned, 6 måneder og 12 måneder etter hjertetransplantasjon). Evaluering av anti-HLA-antistoffnivåer (titere) i serumet til en pasient utføres ved fluorescensintensitet av dannede komplekser. Dobbelt lasercytometer Luminex 100 IS 2.3 brukes til fluorescensavlesning. Basert på sammenligning av negative og positive kontroller, beregnes cut-off.

Konvensjonelle risikofaktorer for CAV vil bli bestemt i 1 måned og i 12 måneder etter hjertetransplantasjon.

Lipidprofil (totalkolesterol, LDL, HDL og triglyserider) vil bli målt. Blodtrykket i tre eksemplarer vil bli målt i ryggleie (1 time før vanlige endomyokardbiopsier). Glykemisk kontroll vil kvantifiseres ved målinger av hemoglobin A1-nivå, plasmaglukose. Cytomegalovirus (CMV) status vil bli målt ved immunglobulin G (IgG), immunglobulin M (IgM) titere.

Andre overvåkede parametere vil være: 1) forløpet etter transplantasjon og klinisk status; forekomsten av graftdysfunksjon (ekkokardiografisk overvåking vil følge hver endomyocardial biopsi), 2) forekomsten av cellulær og/eller humoral avvisning i endomyocardiale biopsier (8 protokollære endomyocardiale biopsier innen 12 måneder etter hjertetransplantasjon), 3) tilstedeværelse og vevsfordeling (vaskulært /ikke-vaskulær) farging for komplement fragmenter C3 og C4 (markører for antistoff-mediert komplement aktivering), 4) perioden med hjerte allograft kald iskemi 5) etiologi av hjernedød hos donor 6) grad av HLA mismatch mellom donor og mottaker 7) blodcytokinnivåer involvert i regulering av humoral immunrespons.