광간섭단층촬영에 의한 심장 동종이식 혈관병증의 평가 (EARLY-OCT)

심장 동종이식 혈관병증(CAV)은 심장 이식 수용자의 만기 이환율과 사망률의 주요 원인을 나타내며 3년째 전체 원인 사망률의 두 번째를 차지합니다. CAV의 발달은 조직학에 의한 내막 비후, 죽상동맥경화증, 혈전증 및 혈관염을 포함하는 복잡한 과정이지만, 궁극적으로 내막 과형성은 내강 협착의 주된 원인이며 허혈 및 이식 실패를 초래합니다. 국소 및 편심성 섬유지방 죽종으로 표시되는 일반적인 관상동맥 죽상경화증과 달리 CAV는 현저한 내막 증식 및 동심원 혈관 비후 및 섬유증으로 전체 관상 혈관계에 광범위하게 영향을 미칩니다.

OCT(Optical Coherence Tomography)는 IVUS에 비해 CAV의 조기 발견에 더 민감합니다. OCT는 IVUS보다 10배 더 큰 10-20 μm의 공간 해상도로 이미지를 획득하는 차세대 카테터 기반 방식입니다. OCT는 미디어 레이어를 IVUS로 식별할 수 없는 저반향 라인으로 분명히 식별할 수 있습니다. 관상동맥 내 구조의 질을 정확하게 평가할 때, OCT는 IVUS보다 더 많은 잠재력을 가지고 있는 것 같습니다.

심장 맥관 구조의 내피 세포는 인간 백혈구 항원(HLA) 및 vimentin 및 MHC(주요 조직 적합성 복합체) 클래스 I 관련 사슬 A(MICA)와 같은 기타를 발현하며 세포 매개 및 체액성 면역의 주요 표적으로 보입니다. 심장 이식(HTx) 후 반응. 순환 항체는 보체 활성화 및 이식편 내피에 대한 고정을 통해 거부반응을 중재하여 환자를 이식편 손실, 가속화된 심장 동종이식 혈관병증 및 사망에 걸리게 합니다. 대기자 명단에 있는 동종이식 환자(기증자 항원에 대한 순환 항체가 있는 환자)의 비율은 재이식 및 보조 장치 이식의 증가로 인해 증가하고 있습니다. 동종감작은 임신 중, 혈액/혈소판 수혈 중 또는 동종이식 재료로 심장 수리 후 다른 HLA 분자에 노출된 결과이지만 알 수 없는 이유로 이러한 유발 요인 없이 일부 환자에서 발생할 수 있습니다.

Orthotopic 심장 이식 교감 신경 및 부교감 신경 denervation을 동반 합니다. 후속 심박수는 일반적으로 더 높고 미주 신경 효과의 제거로 인해 일주기 변화가 낮습니다. 심박수의 지속적인 증가는 혈관질환의 발병에 기여하는 것으로 알려져 있다.

프로젝트의 목적 이 연구의 목적은 심장 동종이식 혈관병증의 조기 급속 진행 환자(급속 진행자)를 식별하고 CAV 진행을 담당하는 중요한 위험 요소를 식별하기 위해 OCT 영상을 사용하는 것입니다. 기증자 특정 항체(측정에 가장 민감한 방법 사용) 또는 빠른 심박수(반복된 Holter 모니터링 사용)와 같은 기존 및 HTx 특정 위험 요인의 영향은 전향적인 국가 수준 코호트 연구에서 연구됩니다. OCT 결과의 의미는 CAV 급속 진행자에서 질병의 추가 진행을 방지하기 위해 심장 이식 후 1년 내에 면역억제 요법의 조정으로 이어질 것입니다.

작업 가설

1. 심장 동종이식 혈관병증의 급속한 진행을 보이는 환자는 공여자 특이적 항-HLA 및/또는 MICA 항체의 증가된 역가로 식별할 수 있습니다.
2. 특히 높은 CAV 진행률(생검에서 혈관 보체 활성화, 특정 HLA 일배체형)과 관련된 항-HLA 항체의 특정 고위험 특성을 확인할 수 있습니다.
3. 심장 이식 수용자의 빈맥은 심장 동종이식 혈관병증 발생의 위험 요소를 나타냅니다.
4. 항-HLA 항체 및 증가된 심박수의 영향은 이미 확립된 CAV의 위험 인자와 무관합니다.

연구 설계 데이터 및 혈액 샘플 수집은 환자의 정기 감시 심장 카테터 삽입과 동시에 수행됩니다(심장 이식 후 1개월 및 12개월). 추가로 공여자 특이적 항-HLA 항체(클래스 I, II) 및 MHC 복합체 클래스 I - 관련 사슬 A(MICA) 항체는 심장 이식 전과 심장 이식 후 6개월에 정기적인 후속 조치 중에도 측정됩니다.

OCT(optical coherency tomography) 영상은 환자의 정기적인 감시 심장 카테터 삽입과 동시에 수행됩니다(심장 이식 후 1개월 및 12개월). OCT 이미징은 상업적으로 이용 가능한 2세대 주파수 도메인 Ilumien Optis(St. Jude Medical, St. Paul, MN). OCT 카테터(Dragonfly Duo)는 0.014인치 관상 가이드 와이어를 통해 3개의 모든 주요 동맥(좌전하행, 좌측 회선 및 우측 관상 동맥)의 중간 부분으로 전진하고 영상은 길이가 있는 자동 풀백으로 수행됩니다. 45mm, 고해상도 모드(10프레임/mm)에서 풀백 속도 25mm/초. OCT 검사는 200-300 μg의 니트로글리세린을 관상동맥에 투여하고 유도 카테터를 통해 파워 인젝터로 각 동맥에 조영제 14ml를 동시에 주입한 후 시행한다. OCT 데이터는 최소 60도 떨어져 있는 두 개의 프로젝션에서 수행되는 일상적인 혈관 조영술과 융합하여 수행되는 3D 혈관 재건에 사용됩니다.

2면 혈관 조영술에서 얻은 이미지 데이터를 활용하여 OCT 카테터의 경로와 방향을 3차원으로 정확하게 재구성할 수 있습니다.

2면 혈관조영상은 풀백 시작 직전에 촬영되며 각각 적어도 하나의 심장 주기를 포함합니다. 동적 프로그래밍 접근 방식에 의해 예상되는 풀백 궤적을 따라 자동으로 카테터 경로를 추출하는 데 사용됩니다. 알려진 이미징 기하학에서 각각의 혈관 세그먼트 내 카테터 경로의 정확한 3D 모델이 확장기말 심장 단계에 대해 생성됩니다. OCT 획득의 경우 전동 풀백은 일정한 풀백 속도를 보장하므로 각 OCT 이미지 프레임을 3D 카테터 궤적 모델의 특정 위치에 할당할 수 있습니다. OCT 프레임의 상대 및 절대 방향은 IVUS 이미지에서 3D로 절대 방향을 설정하기 위해 이전에 보고된 시스템을 사용하여 결정됩니다. 정량적 데이터는 기존의 OCT 재구성 시스템과 달리 실제로 혈관 곡률을 고려하여 내강 치수 및 플라크 캡 두께와 같은 윤곽 데이터에서 파생될 수 있습니다. 인접한 컨투어 사이의 공간은 볼륨 요소를 형성하기 위해 보간됩니다. 플라크 캡의 위치에서 전체 혈관 세그먼트 또는 그 일부에 걸쳐 통합하면 내부 및 외부 캡 표면으로 둘러싸인 전체 플라크 캡 부피가 생성됩니다.

OCT 시험은 OCT 합의 표준 정의에 따라 분석됩니다. Intima는 균일한 신호가 풍부한 밝은 레이어로, 매체는 낮은 후방 산란으로 인해 신호가 약한 어두운 레이어로 인식될 수 있습니다. 내강, 내막 및 중막층은 수동 보정으로 자동으로 추적되어 모든 프레임의 평균 두께와 면적을 얻습니다. 관상동맥 조영술에서 관상동맥 죽상경화증의 징후가 없는 유일한 분절은 OCT 검사에 사용됩니다. 다음 지표가 분석됩니다.

1. 정규화된 내막 용적: 모든 프레임/풀백 길이에서 내막 단면적(미디어 영역과 내강 영역의 차이)의 합입니다.
2. 정규화된 루멘 볼륨: 모든 프레임/풀백 길이에서 루멘 단면적의 합입니다.
3. 평균 내막 두께: 모든 충분한 품질 프레임의 값을 평균화하여 평균 내막 두께를 산출합니다.
4. 평균 내막 대 매체 비율(I/M): 모든 충분한 품질 프레임의 값을 평균하여 평균 내막 두께 및 매체 두께를 산출합니다. 내막 대 중막 비율(I/M)은 전체 풀백에 대한 각 레이어의 평균 면적 비율로 계산됩니다. 1보다 큰 I/M 비율은 비정상으로 정의됩니다.

이러한 지표는 기준선 검사와 후속 검사 간에 비교됩니다. 두 개의 3D 혈관 모델에 해당하는 혈관 랜드마크를 식별한 후 환자별 모델 쌍이 공동 등록되어 OCT 풀백과 정확하게 일치합니다.

OCT 기준선 및 후속 검사는 프라하(IKEM 병원) 및 브르노(세인트 안나 병원)에서 수행되며 데이터는 분석을 위해 미국 아이오와 대학의 아이오와 생물의학 영상 연구소의 핵심 연구실로 전송됩니다. Iowa Institute for Biomedical Imaging은 관상동맥 죽상경화증 평가에 대한 광범위한 경험을 보유한 연구 센터입니다. 관상 동맥의 상세한 분석을 목적으로 혈관 조영술과 광간섭 단층 촬영의 융합을 기반으로 관상 동맥의 3차원 재구성을 생성하기 위한 고유한 소프트웨어가 이 기관에서 개발되었습니다. 이 소프트웨어를 사용하면 플라크 및 루멘 부피를 정확하게 평가할 수 있습니다. 소프트웨어는 미국 특허에 의해 보호됩니다. 이 프로젝트에는 많은 양의 데이터와 환자가 있기 때문에 이러한 자동화된 분석 도구의 적용은 성공적인 성취를 위한 전제 조건입니다.

평균 심박수는 24시간 ECG Holter 모니터링 중에 측정되며, 이는 일주기 변동성을 포함하여 필요한 모든 매개변수를 평가합니다. ECG 홀터 기록은 심장 이식 후 1개월 및 12개월 후에 수행됩니다. 평균 24시간 심박수 외에도 심박수 변동성의 시간 및 주파수 영역 구성 요소를 분석하여 미주 신경 재신경 분포의 정도를 추정합니다.

기증자 특정 항-HLA 항체(class I,II) 및 MHC 복합물 클래스 I 관련 사슬 A(MICA) 항체를 측정합니다(심장 이식 전, 심장 이식 1개월, 6개월 및 12개월). 환자의 혈청에서 항-HLA 항체 수준(역가)의 평가는 형성된 복합체의 형광 강도에 의해 수행됩니다. 이중 레이저 세포 계측기 Luminex 100 IS 2.3은 형광 판독에 사용됩니다. 음성 대조군과 양성 대조군의 비교를 기반으로 컷오프가 계산됩니다.

CAV에 대한 기존 위험 인자는 심장 이식 후 1개월 및 12개월 후에 결정됩니다.

지질 프로필(총 콜레스테롤, LDL, HDL 및 트리글리세리드)이 측정됩니다. 3중 혈압은 반듯이 누운 자세에서 측정됩니다(정규 심내막 생검 1시간 전). 혈당 조절은 헤모글로빈 A1 수준, 혈장 포도당의 측정으로 정량화됩니다. 거대세포바이러스(CMV) 상태는 면역글로불린 G(IgG), 면역글로불린 M(IgM) 역가로 측정됩니다.

모니터링되는 기타 매개변수는 다음과 같습니다. 1) 이식 후 과정 및 임상 상태; 이식 기능 장애의 발생(심장초음파 모니터링은 각 심내막 생검을 따를 것임), 2) 심내막 생검에서 세포 및/또는 체액성 거부의 발생(심장 이식 후 12개월 이내에 8회의 프로토콜 심내막 생검), 3) 존재 및 조직 분포(혈관 /비혈관) 보체 단편 C3 및 C4 염색(항체 매개 보체 활성화 마커), 4) 심장 동종이식 냉허혈 기간 5) 기증자의 뇌사의 병인 6) 기증자와 수용자 사이의 HLA 불일치 정도 , 7) 체액성 면역 반응의 조절에 관여하는 혈중 사이토카인 수준.