Vurdering af kardial allograft vaskulopati ved optisk kohærenstomografi (EARLY-OCT)

Kardial allograft vaskulopati (CAV) repræsenterer den førende årsag til sen morbiditet og dødelighed hos hjertetransplanterede og tegner sig for et sekund af dødeligheden af ​​alle årsager efter 3 år. Udvikling af CAV er en kompleks proces, der involverer intimal fortykkelse, åreforkalkning, trombose og vaskulitis ved histologi, men i sidste ende er intimal hyperplasi den overvejende årsag til lumenforsnævring, hvilket fører til iskæmi og transplantatsvigt. Til forskel fra generel koronar aterosklerose, som er præget af fokalt og excentrisk fibrofedtatherom, påvirker CAV diffust hele koronarkarsystemet med markant intimal proliferation og koncentrisk vaskulær fortykkelse og fibrose.

Optisk kohærenstomografi (OCT) er sammenlignet med IVUS mere følsom for tidlig påvisning af CAV. OCT er en ny generation af kateterbaseret modalitet, der optager billeder med en rumlig opløsning på 10-20 μm, hvilket er 10 gange større end IVUS. OCT kunne tydeligvis identificere mediets lag som en linje med lavere ekko, som ikke kunne identificeres af IVUS. Når kvaliteten af ​​en intrakoronar struktur vurderes nøjagtigt, ser OCT ud til at have mere potentiale end IVUS.

Endotelcellerne i hjertevaskulaturen udtrykker humane leukocytantigener (HLA) og andre, såsom vimentin og major histocompatibility complex (MHC) klasse I-relateret kæde A (MICA), og ser ud til at være primære mål for cellemedieret og humoralt immunforsvar. reaktioner efter hjertetransplantation (HTx). Cirkulerende antistoffer medierer afstødning gennem komplementaktivering og fiksering på transplantatendotelet, hvorved patienten disponeres for transplantattab, accelereret kardial allograftvaskulopati og død. Andelen af ​​allosensibiliserede patienter (patienter med cirkulerende antistoffer mod donorantigener) på ventelister er stigende som følge af et stigende antal retransplantationer og implantationer af hjælpeanordninger. Allosensibilisering er en konsekvens af eksponering for forskellige HLA-molekyler under graviditet, blod-/blodpladetransfusioner eller efter hjertereparationer med homograftmateriale, men kan forekomme hos nogle patienter selv uden nogen af ​​disse triggere af ukendte årsager.

Ortotopisk hjertetransplantation er ledsaget af sympatisk og parasympatisk denervering. Den efterfølgende hjertefrekvens er normalt højere, og døgnvariationen er lav på grund af eliminering af vagusnerveeffekten. Det er kendt, at vedvarende stigning i hjertefrekvens bidrager til patogenesen af ​​vaskulære sygdomme.

MÅL MED PROJEKTET Formålet med denne undersøgelse er at bruge OCT-billeddannelse til identifikation af patienter med tidlig hurtig progression af kardial allograft vaskulopati (hurtige progressioner) og at identificere de kritiske risikofaktorer, der er ansvarlige for CAV-progression. Indvirkningen af ​​konventionelle og HTx-specifikke risikofaktorer, såsom donorspecifikke antistoffer (ved anvendelse af de mest følsomme metoder til måling) eller hurtig hjertefrekvens (ved brug af gentagen Holter-monitorering) vil blive undersøgt i et prospektivt kohortestudie på nationalt niveau. Implikationen af ​​OCT-resultater vil føre til justering af immunsuppressiv terapi et år efter hjertetransplantation for at forhindre yderligere progression af sygdommen i CAV-hurtige progressioner.

ARBEJDSHYPOTESER

1. Patienter med hurtig progression af kardial allograft vaskulopati kan identificeres ved øgede titere af donorspecifikke anti-HLA- og/eller MICA-antistoffer.
2. Specifikke højrisikokarakteristika for anti-HLA-antistoffer kan identificeres, som er forbundet med særlig høj hastighed af CAV-progression (vaskulær komplementaktivering i biopsier, visse HLA-haplotyper).
3. Takykardi hos hjertetransplanterede modtagere repræsenterer en risikofaktor for udvikling af kardial allograft vaskulopati.
4. Påvirkning af anti-HLA-antistoffer og øget hjertefrekvens er uafhængig af allerede etablerede risikofaktorer for CAV.

STUDIEDESIGN Indsamling af data og blodprøver vil blive udført samtidig med patientens regelmæssige planlagte overvågning af hjertekateterisering (1 måned og 12 måneder efter hjertetransplantation). Derudover vil donorspecifikke anti-HLA-antistoffer (klasse I, II) og MHC-kompleks klasse I-relaterede kæde A (MICA) antistoffer også blive målt før hjertetransplantation og 6 måneder efter hjertetransplantation under regelmæssige opfølgninger.

OCT (optical coherency tomography) billeddiagnostik vil blive udført samtidig med patientens regelmæssige planlagte overvågning af hjertekateterisering (1 måned og 12 måneder efter hjertetransplantation). OCT-billeddannelse vil blive udført med det kommercielt tilgængelige andengenerations frekvensdomæne Ilumien Optis (St. Jude Medical, St. Paul, MN). OCT-kateteret (Dragonfly Duo) føres frem over en 0,014-tommer koronar guidetråd ind i de midterste segmenter af alle tre hovedarterier (venstre forreste nedadgående, venstre cirkumfleks og højre kranspulsåre), og billeddannelse vil blive udført ved automatisk tilbagetrækning med en længde 45 mm, med tilbagetrækningshastighed 25 mm/sek. i høj opløsning (10 billeder/mm). OCT-undersøgelse vil blive udført efter administration af 200-300 μg intrakoronar nitroglycerin og samtidig injektion af 14 ml kontrastmiddel til hver arterie med kraftinjektor gennem ledekateteret. OCT-data vil blive brugt til 3-D karrekonstruktion udført ved fusion med rutineangiografi udført i to projektioner med mindst 60 graders afstand.

Billeddataene erhvervet fra to-plans angiografi kan bruges til nøjagtigt at rekonstruere stien og orienteringen af ​​OCT-kateteret i 3-D.

De to-plans angiogrammer tages umiddelbart før tilbagetrækningsstarten og dækker mindst én hjertecyklus hver. De bruges til at udtrække kateterbanen automatisk langs den forventede tilbagetrækningsbane ved hjælp af en dynamisk programmeringstilgang. Ud fra den kendte billedgeometri genereres en nøjagtig 3D-model af kateterbanen inden for det respektive karsegment for den ende-diastoliske hjertefase. Til OCT-optagelse sikrer motoriseret tilbagetrækning en konstant tilbagetrækningshastighed, hvilket gør det muligt at tildele hver OCT-billedramme en specifik placering på 3-D kateterbanemodellen. De relative og absolutte orienteringer af OCT-rammerne bestemmes ved hjælp af tidligere rapporterede system til at etablere den absolutte orientering i 3-D på IVUS-billeder. Kvantitative data kan udledes fra konturdataene, såsom luminale dimensioner og plaque-hættens tykkelse, idet karrets krumning faktisk tages i betragtning i modsætning til konventionelle OCT-rekonstruktionssystemer. Mellemrummet mellem tilstødende konturer interpoleres for at danne et volumenelement. På steder af plaquehætten giver integration over et helt karsegment eller en hvilken som helst del deraf det totale plaquehættevolumen omsluttet af de indre og ydre hætteoverflader.

OLT-undersøgelsen vil blive analyseret i henhold til OLT-konsensusstandarddefinitioner. Intima kan genkendes som et ensartet signalrigt lyst lag og medier som et signalfattigt mørkere lag på grund af lav tilbagespredning. Lumen-, intima- og medielagene spores automatisk med manuel korrektion for at opnå gennemsnitlig tykkelse og arealer for hver frames. Det eneste segment uden tegn på koronar aterosklerose på koronar angiografi vil blive brugt til OCT-undersøgelse. Følgende indeks vil blive analyseret:

1. Normaliseret intimalt volumen: summen af ​​intimalt tværsnitsareal (forskel mellem medieareal og lumenområde) i hver frames/tilbagetrækningslængde.
2. Normaliseret lumenvolumen: summen af ​​lumens tværsnitsareal i hver frames / tilbagetrækningslængde.
3. Gennemsnitlig intimatykkelse: Værdierne fra alle rammer af tilstrækkelig kvalitet vil blive beregnet som gennemsnit for at give gennemsnitlig intimatykkelse.
4. Gennemsnitlig intima-til-medie-forhold (I/M): Værdier fra alle rammer af tilstrækkelig kvalitet vil blive beregnet som gennemsnit for at give gennemsnitlig intimatykkelse og medietykkelse. Intima-til-medie-forholdet (I/M) vil blive beregnet som et forhold mellem det gennemsnitlige areal af hvert lag over hele tilbagetrækningen. Et I/M-forhold på mere end 1 vil blive defineret som unormalt.

Disse indekser vil blive sammenlignet mellem baseline- og opfølgende undersøgelser. Efter identifikation af vaskulære landemærker, der svarer til de to 3-D karmodeller, vil de patientspecifikke modelpar blive co-registreret for korrekt at matche OCT-tilbagetrækningerne.

OCT-baseline- og opfølgende undersøgelser vil blive udført i Prag (IKEM-hospitalet) og Brno (Saint Anna-hospitalet), og data vil blive sendt til kernelaboratoriet i Iowa Institute for Biomedical Imaging, University of Iowa, USA til analyse. Iowa Institute for Biomedical Imaging er et forskningscenter, som har stor erfaring med evaluering af koronar åreforkalkning. Med henblik på detaljeret analyse af kranspulsårerne blev der udviklet unik software til at skabe 3D-rekonstruktioner af kranspulsårer baseret på fusionen af ​​angiografi og optisk kohærenstomografi på denne institution. Denne software muliggør nøjagtig vurdering af plak- og lumenvolumener. Software er beskyttet af amerikansk patent. På grund af den store mængde data og patienter i dette projekt er anvendelser af sådanne automatiserede analytiske værktøjer en forudsætning for succesfuld udførelse.

Gennemsnitlig hjertefrekvens vil blive målt under 24 timers EKG Holter-monitorering, som vil evaluere alle nødvendige parametre, inklusive dens døgnrytmevariabilitet. EKG Holter-optagelser vil blive udført om 1 måned og om 12 måneder efter hjertetransplantation. Ud over den gennemsnitlige 24-timers hjertefrekvens, vil tids- og frekvensdomænekomponenter af hjertefrekvensvariabilitet blive analyseret for at opnå et skøn over omfanget af vagal reinnervation.

Donorspecifikke anti-HLA-antistoffer (klasse I,II) og MHC-kompleks klasse I-relaterede kæde A (MICA) antistoffer vil blive målt (før hjertetransplantation, 1 måned, 6 måneder og 12 måneder efter hjertetransplantation). Evaluering af anti-HLA-antistofniveauer (titere) i serum af en patient udføres ved fluorescensintensitet af dannede komplekser. Dobbelt lasercytometer Luminex 100 IS 2.3 bruges til fluorescensaflæsning. Ud fra sammenligning af negative og positive kontroller beregnes cut-off.

Konventionelle risikofaktorer for CAV vil blive bestemt i 1 måned og i 12 måneder efter hjertetransplantation.

Lipidprofil (total kolesterol, LDL, HDL og triglycerider) vil blive målt. Blodtrykket i tre eksemplarer vil blive målt i liggende stilling (1 time før almindelige endomyokardiebiopsier). Glykæmisk kontrol vil blive kvantificeret ved målinger af hæmoglobin A1 niveau, plasmaglucose. Cytomegalovirus (CMV) status vil blive målt ved immunglobulin G (IgG), immunoglobulin M (IgM) titere.

Andre overvågede parametre vil være: 1) forløbet efter transplantation og klinisk status; forekomsten af ​​graftdysfunktion (ekkokardiografisk overvågning vil følge hver endomyokardiebiopsi), 2) forekomsten af ​​cellulær og/eller humoral afstødning i endomyokardiebiopsier (8 protokolære endomyokardiebiopsier inden for 12 måneder efter hjertetransplantation), 3) tilstedeværelse og vævsfordeling (vaskulær /ikke-vaskulær) farvning for komplement fragmenter C3 og C4 (markører for antistof-medieret komplement aktivering), 4) perioden med kardial allograft kold iskæmi 5) ætiologi af hjernedød hos donor 6) grad af HLA mismatch mellem donor og modtager 7) blodcytokinniveauer involveret i regulering af humoral immunrespons.