Evaluación de la vasculopatía del injerto cardíaco mediante tomografía de coherencia óptica (EARLY-OCT)

La vasculopatía del injerto cardíaco (CAV) representa la principal causa de morbilidad y mortalidad tardías en los receptores de trasplante cardíaco y representa la segunda causa de mortalidad por todas las causas a los 3 años. El desarrollo de CAV es un proceso complejo que involucra engrosamiento de la íntima, aterosclerosis, trombosis y vasculitis por histología, pero en última instancia, la hiperplasia de la íntima es la causa predominante del estrechamiento de la luz, lo que lleva a la isquemia y al fracaso del injerto. A diferencia de la aterosclerosis coronaria general, que se caracteriza por ateroma fibroadiposo focal y excéntrico, la CAV afecta de forma difusa a toda la vasculatura coronaria con una marcada proliferación de la íntima y engrosamiento vascular concéntrico y fibrosis.

La tomografía de coherencia óptica (OCT), en comparación con IVUS, es más sensible para la detección temprana de CAV. OCT es una modalidad basada en catéter de nueva generación que adquiere imágenes a una resolución espacial de 10-20 μm, que es 10 veces mayor que la de IVUS. OCT obviamente podría identificar la capa de medios como una línea ecoica inferior, que no pudo ser identificada por IVUS. A la hora de evaluar con precisión la calidad de una estructura intracoronaria, la OCT parece tener más potencial que la IVUS.

Las células endoteliales de la vasculatura cardíaca expresan antígenos leucocitarios humanos (HLA) y otros, como la vimentina y la cadena A relacionada con la clase I (MICA) del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), y parecen ser objetivos primarios de la inmunidad humoral y mediada por células. respuestas después del trasplante de corazón (HTx). Los anticuerpos circulantes median el rechazo a través de la activación del complemento y la fijación en el endotelio del injerto, lo que predispone al paciente a la pérdida del injerto, a la vasculopatía acelerada del injerto cardíaco y a la muerte. La tasa de pacientes alosensibilizados (pacientes con anticuerpos circulantes contra los antígenos del donante) en las listas de espera está aumentando como consecuencia del número creciente de retrasplantes e implantes de dispositivos de asistencia. La alosensibilización es una consecuencia de la exposición a moléculas HLA dispares durante el embarazo, transfusiones de sangre/plaquetas o después de reparaciones cardíacas con material de homoinjerto, pero puede ocurrir en algunos pacientes incluso sin ninguno de estos factores desencadenantes por razones desconocidas.

El trasplante cardíaco ortotópico se acompaña de denervación simpática y parasimpática. La frecuencia cardíaca posterior suele ser más alta y la variación circadiana es baja debido a la eliminación del efecto del nervio vago. Se sabe que el aumento persistente de la frecuencia cardíaca contribuye a la patogenia de las enfermedades vasculares.

OBJETIVOS DEL PROYECTO El objetivo de este estudio es utilizar imágenes de OCT para la identificación de pacientes con progresión rápida temprana de vasculopatía del injerto cardíaco (progresores rápidos) e identificar los factores de riesgo críticos responsables de la progresión de CAV. El impacto de los factores de riesgo convencionales y específicos de HTx, como los anticuerpos específicos del donante (usando los métodos más sensibles para su medición) o la frecuencia cardíaca rápida (usando monitoreo Holter repetido) se estudiará en un estudio de cohorte prospectivo a nivel nacional. La implicación de los resultados de la OCT conducirá al ajuste de la terapia inmunosupresora en un año después del trasplante de corazón para evitar una mayor progresión de la enfermedad en los pacientes con progresión rápida de CAV.

HIPÓTESIS DE TRABAJO

1. Los pacientes con una progresión rápida de la vasculopatía del injerto cardíaco pueden identificarse mediante títulos elevados de anticuerpos anti-HLA y/o MICA específicos del donante.
2. Se pueden identificar características específicas de alto riesgo de anticuerpos anti-HLA que se asocian con una tasa particularmente alta de progresión de CAV (activación del complemento vascular en biopsias, ciertos haplotipos HLA).
3. La taquicardia en receptores de trasplante de corazón representa un factor de riesgo para el desarrollo de vasculopatía del injerto cardíaco.
4. La influencia de los anticuerpos anti-HLA y el aumento de la frecuencia cardíaca es independiente de los factores de riesgo ya establecidos de CAV.

DISEÑO DEL ESTUDIO La recolección de datos y muestras de sangre se realizará al mismo tiempo que el cateterismo cardíaco de vigilancia programado regularmente del paciente (1 mes y 12 meses después del trasplante de corazón). Además, los anticuerpos anti-HLA específicos del donante (clase I, II) y los anticuerpos de la cadena A relacionada con el complejo MHC de clase I (MICA) también se medirán antes del trasplante de corazón y 6 meses después del trasplante de corazón durante los seguimientos regulares.

Las imágenes de OCT (tomografía de coherencia óptica) se realizarán al mismo tiempo que el cateterismo cardíaco de vigilancia programado regularmente del paciente (1 mes y 12 meses después del trasplante de corazón). Las imágenes OCT se realizarán con el dominio de frecuencia de segunda generación disponible comercialmente Ilumien Optis (St. Jude Medical, St. Paul, MN). El catéter de OCT (Dragonfly Duo) se hará avanzar sobre un cable guía coronario de 0,014 pulgadas en los segmentos medios de las tres arterias principales (descendente anterior izquierda, circunfleja izquierda y arteria coronaria derecha) y se obtendrán imágenes mediante un retroceso automático con una longitud 45 mm, con velocidad de retroceso de 25 mm/seg en modo de alta resolución (10 fotogramas/mm). El examen de OCT se realizará después de la administración de 200-300 μg de nitroglicerina intracoronaria y la inyección simultánea de 14 ml de agente de contraste en cada arteria mediante un inyector eléctrico a través del catéter guía. Los datos de OCT se utilizarán para la reconstrucción de vasos en 3D realizada mediante la fusión con angiografía de rutina realizada en dos proyecciones con una separación de al menos 60 grados.

Los datos de imagen adquiridos de la angiografía de dos planos se pueden utilizar para reconstruir con precisión la ruta y la orientación del catéter OCT en 3-D.

Los angiogramas de dos planos se toman inmediatamente antes del inicio de la retirada y cubren al menos un ciclo cardíaco cada uno. Se utilizan para extraer la ruta del catéter automáticamente a lo largo de la trayectoria de retroceso esperada mediante un enfoque de programación dinámica. A partir de la geometría de imagen conocida, se genera un modelo tridimensional preciso de la ruta del catéter dentro del segmento del vaso respectivo para la fase cardíaca telediastólica. Para la adquisición de OCT, el retroceso motorizado garantiza una velocidad de retroceso constante, lo que permite asignar a cada cuadro de imagen de OCT una ubicación específica en el modelo de trayectoria del catéter en 3D. Las orientaciones relativas y absolutas de los marcos de OCT se determinan utilizando el sistema informado anteriormente para establecer la orientación absoluta en 3-D en imágenes IVUS. Los datos cuantitativos se pueden derivar de los datos de contorno, como las dimensiones luminales y el grosor de la tapa de la placa, considerando realmente la curvatura del vaso en contraste con los sistemas de reconstrucción de OCT convencionales. El espacio entre contornos adyacentes se interpola para formar un elemento de volumen. En ubicaciones de la tapa de la placa, la integración sobre un segmento de vaso completo o cualquier parte del mismo produce el volumen total de la tapa de la placa encerrado por las superficies interior y exterior de la tapa.

El examen OCT se analizará de acuerdo con las definiciones estándar de consenso de OCT. La capa íntima se puede reconocer como una capa brillante rica en señal uniforme y los medios como una capa más oscura con señal pobre debido a la baja retrodispersión. Las capas de lumen, íntima y media se rastrearán automáticamente con corrección manual para obtener el grosor y las áreas promedio para cada cuadro. El único segmento sin signos de aterosclerosis coronaria en la angiografía coronaria se utilizará para el examen OCT. Se analizarán los siguientes índices:

1. Volumen de la íntima normalizado: la suma del área transversal de la íntima (diferencia entre el área media y el área del lumen) en cada cuadro/longitud de retroceso.
2. Volumen del lumen normalizado: la suma del área de la sección transversal del lumen en cada cuadro/longitud de retroceso.
3. Grosor medio de la íntima: los valores de todos los fotogramas de calidad suficiente se promediarán para obtener un grosor medio de la íntima.
4. Proporción media de íntima a media (I/M): los valores de todos los fotogramas de calidad suficiente se promediarán para obtener un grosor medio de la íntima y media. La proporción de íntima a media (I/M) se calculará como una proporción del área promedio de cada capa durante todo el retroceso. Una relación I/M de más de 1 se definirá como anormal.

Estos índices se compararán entre los exámenes de referencia y de seguimiento. Después de la identificación de los puntos de referencia vasculares correspondientes en los dos modelos de vasos 3-D, los pares de modelos específicos del paciente se registrarán conjuntamente para que coincidan correctamente con los retrocesos de OCT.

Los exámenes de referencia y de seguimiento de OCT se realizarán en Praga (hospital IKEM) y Brno (hospital Saint Anna) y los datos se enviarán al laboratorio central en el Instituto de Imágenes Biomédicas de Iowa, la Universidad de Iowa, EE. UU. para su análisis. El Instituto de Imágenes Biomédicas de Iowa es un centro de investigación que tiene una amplia experiencia en la evaluación de la aterosclerosis coronaria. Con el fin de realizar un análisis detallado de las arterias coronarias, en esta institución se desarrolló un software único para crear reconstrucciones tridimensionales de arterias coronarias basadas en la fusión de angiografía y tomografía de coherencia óptica. Este software permite la evaluación exacta de los volúmenes de placa y lumen. El software está protegido por una patente estadounidense. Debido al gran volumen de datos y pacientes en este proyecto, las aplicaciones de dichas herramientas analíticas automatizadas son un requisito previo para lograrlo con éxito.

La frecuencia cardíaca media se medirá durante la monitorización ECG Holter de 24 horas, que evaluará todos los parámetros necesarios, incluida su variabilidad circadiana. Los registros de ECG Holter se realizarán en 1 mes y en 12 meses después del trasplante de corazón. Además de la frecuencia cardíaca media de 24 horas, se analizarán los componentes de dominio de tiempo y frecuencia de la variabilidad de la frecuencia cardíaca para obtener una estimación del alcance de la reinervación vagal.

Se medirán los anticuerpos anti-HLA específicos del donante (clase I, II) y los anticuerpos de la cadena A relacionada con el complejo MHC de clase I (MICA) (antes del trasplante de corazón, 1 mes, 6 meses y 12 meses después del trasplante de corazón). La evaluación de los niveles de anticuerpos anti-HLA (títulos) en el suero de un paciente se realiza mediante la intensidad de fluorescencia de los complejos formados. El citómetro láser doble Luminex 100 IS 2.3 se utiliza para la lectura de fluorescencia. Sobre la base de la comparación de controles negativos y positivos, se calcula el punto de corte.

Los factores de riesgo convencionales para CAV se determinarán en 1 mes y en 12 meses después del trasplante de corazón.

Se medirá el perfil lipídico (colesterol total, LDL, HDL y triglicéridos). La presión arterial se medirá por triplicado en posición supina (1 hora antes de las biopsias endomiocárdicas regulares). El control glucémico se cuantificará mediante mediciones del nivel de hemoglobina A1, glucosa plasmática. El estado del citomegalovirus (CMV) se medirá mediante títulos de inmunoglobulina G (IgG), inmunoglobulina M (IgM).

Otros parámetros monitoreados serán: 1) el curso post trasplante y el estado clínico; la aparición de disfunción del injerto (la monitorización ecocardiográfica seguirá a cada biopsia endomiocárdica), 2) la aparición de rechazo celular y/o humoral en las biopsias endomiocárdicas (8 biopsias endomiocárdicas protocolares dentro de los 12 meses posteriores al trasplante de corazón), 3) la presencia y distribución tisular (vascular /no vascular) tinción para fragmentos de complemento C3 y C4 (marcadores de activación del complemento mediada por anticuerpos), 4) el período de isquemia fría del aloinjerto cardíaco 5) etiología de la muerte cerebral del donante 6) grado de discordancia HLA entre el donante y el receptor , 7) niveles de citocinas en sangre implicados en la regulación de la respuesta inmune humoral.